डीएनए बेमेल विरोहण (डीएनए बेमेल रिपेयर): Difference between revisions

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[[File:DNA mismatch repair.png|thumb|300px|डीएनए मिसमैच रिपेयर मार्गों का आरेख। पहला कॉलम यूकेरियोट्स में मिसमैच रिपेयर को दर्शाता है, जबकि दूसरा ज्यादातर बैक्टीरिया में रिपेयर को दर्शाता है। ई कोलाई में विशिष्ट होने के लिए तीसरा कॉलम मिसमैच रिपेयर दिखाता है।]]
[[File:DNA mismatch repair.png|thumb|300px|डीएनए मिसमैच रिपेयर मार्गों का आरेख। पहला कॉलम यूकेरियोट्स में मिसमैच रिपेयर को दर्शाता है, जबकि दूसरा ज्यादातर बैक्टीरिया में रिपेयर को दर्शाता है। ई कोलाई में विशिष्ट होने के लिए तीसरा कॉलम मिसमैच रिपेयर दिखाता है।]]
[[Image:Colorectal adenocarcinoma with MMR - MLH1 -- high mag.jpg|thumb|right|डीएनए मिसमैच रिपेयर (छवि के बाईं ओर) और सौम्य कोलोरेक्टल म्यूकोसा (छवि के दाईं ओर) को ध्यान में रखते हुए [[कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा]] में एमएलएच 1 के लिए धुंधला होने का नुकसान दिखाते हुए [[ सूक्ष्मछवि ]]।]]'''डीएनए मिसमैच रिपेयर''' (MMR) डीएनए प्रतिकृति और [[आनुवंशिक पुनर्संयोजन]] के दौरान उत्पन्न होने वाले गलत सम्मिलन, विलोपन और गलत समावेशन को पहचानने और रिपेयर करने के साथ-साथ डीएनए क्षति के कुछ रूपों की रिपेयर के लिए एक प्रणाली है।<ref>{{cite journal | vauthors = Iyer RR, Pluciennik A, Burdett V, Modrich PL | title = DNA mismatch repair: functions and mechanisms | journal = Chemical Reviews | volume = 106 | issue = 2 | pages = 302–23 | date = February 2006 | pmid = 16464007 | doi = 10.1021/cr0404794 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Larrea AA, Lujan SA, Kunkel TA | title = SnapShot: DNA mismatch repair | journal = Cell | volume = 141 | issue = 4 | pages = 730–730.e1 | date = May 2010 | pmid = 20478261 | doi = 10.1016/j.cell.2010.05.002 | s2cid = 26969788 | doi-access = free }}</ref>
[[Image:Colorectal adenocarcinoma with MMR - MLH1 -- high mag.jpg|thumb|right|डीएनए मिसमैच रिपेयर (छवि के बाईं ओर) और सौम्य कोलोरेक्टल म्यूकोसा (छवि के दाईं ओर) को ध्यान में रखते हुए [[कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा]] में एमएलएच 1 के लिए धुंधला होने का नुकसान दिखाते हुए [[ सूक्ष्मछवि ]]।]]'''डीएनए मिसमैच रिपेयर''' (MMR) डीएनए प्रतिकृति और [[आनुवंशिक पुनर्संयोजन]] के दौरान उत्पन्न होने वाले गलत सम्मिलन, विलोपन और गलत समावेशन को पहचानने और रिपेयर करने के साथ-साथ डीएनए क्षति के कुछ रूपों की रिपेयर के लिए एक प्रणाली है।<ref>{{cite journal | vauthors = Iyer RR, Pluciennik A, Burdett V, Modrich PL | title = DNA mismatch repair: functions and mechanisms | journal = Chemical Reviews | volume = 106 | issue = 2 | pages = 302–23 | date = February 2006 | pmid = 16464007 | doi = 10.1021/cr0404794 }}</ref><ref>{{cite journal | vauthors = Larrea AA, Lujan SA, Kunkel TA | title = SnapShot: DNA mismatch repair | journal = Cell | volume = 141 | issue = 4 | pages = 730–730.e1 | date = May 2010 | pmid = 20478261 | doi = 10.1016/j.cell.2010.05.002 | s2cid = 26969788 | doi-access = free }}</ref>
मिसमैच रिपेयर स्ट्रैंड-विशिष्ट है। डीएनए संश्लेषण के दौरान नए संश्लेषित (बेटी) स्ट्रैंड में आमतौर पर त्रुटियां शामिल होंगी। रिपेयर शुरू करने के लिए, मिसमैच रिपेयर मशीनरी नए संश्लेषित स्ट्रैंड को टेम्पलेट (पैतृक) से अलग करती है। ग्राम-नकारात्मक जीवाणुओं में, क्षणिक हेमीमिथाइलेशन स्ट्रैंड्स को अलग करता है (माता-पिता मिथाइलेटेड है और बेटी नहीं है)। हालांकि, अन्य प्रोकैरियोट्स और यूकेरियोट्स में, सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है। यह संदेह है कि, यूकेरियोट्स में, नव संश्लेषित लैगिंग-स्ट्रैंड डीएनए में क्षणिक रूप से [[निक (डीएनए)|निक्स (डीएनए)]] होते हैं (डीएनए लिगेज द्वारा सील किए जाने से पहले) होता है और एक संकेत प्रदान करता है जो मिसमैच प्रूफरीडिंग सिस्टम को उपयुक्त स्ट्रैंड को निर्देशित करता है। इसका तात्पर्य यह है कि ये निक अग्रणी स्ट्रैंड में मौजूद होने चाहिए, और इसके प्रमाण हाल ही में मिले हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Heller RC, Marians KJ | title = रेप्लिसोम असेंबली और रुके हुए प्रतिकृति फोर्क्स का सीधा पुनरारंभ| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 7 | issue = 12 | pages = 932–43 | date = December 2006 | pmid = 17139333 | doi = 10.1038/nrm2058 | s2cid = 27666329 }}</ref>
मिसमैच रिपेयर स्ट्रैंड-विशिष्ट है। डीएनए संश्लेषण के दौरान नए संश्लेषित (डॉटर) स्ट्रैंड में आमतौर पर त्रुटियां शामिल होंगी। रिपेयर शुरू करने के लिए, मिसमैच रिपेयर मशीनरी नए संश्लेषित स्ट्रैंड को टेम्पलेट (पैतृक) से अलग करती है। ग्राम-नकारात्मक जीवाणुओं में, क्षणिक हेमीमिथाइलेशन स्ट्रैंड्स को अलग करता है (माता-पिता मिथाइलेटेड है और डॉटर नहीं है)। हालांकि, अन्य प्रोकैरियोट्स और यूकेरियोट्स में, सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है। यह संदेह है कि, यूकेरियोट्स में, नव संश्लेषित लैगिंग-स्ट्रैंड डीएनए में क्षणिक रूप से [[निक (डीएनए)|निक्स (डीएनए)]] होते हैं (डीएनए लिगेज द्वारा सील किए जाने से पहले) होता है और एक संकेत प्रदान करता है जो मिसमैच प्रूफरीडिंग सिस्टम को उपयुक्त स्ट्रैंड को निर्देशित करता है। इसका तात्पर्य यह है कि ये निक अग्रणी स्ट्रैंड में मौजूद होने चाहिए और इसके प्रमाण हाल ही में मिले हैं।<ref>{{cite journal | vauthors = Heller RC, Marians KJ | title = रेप्लिसोम असेंबली और रुके हुए प्रतिकृति फोर्क्स का सीधा पुनरारंभ| journal = Nature Reviews. Molecular Cell Biology | volume = 7 | issue = 12 | pages = 932–43 | date = December 2006 | pmid = 17139333 | doi = 10.1038/nrm2058 | s2cid = 27666329 }}</ref>


हाल के काम<ref>{{cite journal | vauthors = Pluciennik A, Dzantiev L, Iyer RR, Constantin N, Kadyrov FA, Modrich P | title = PCNA function in the activation and strand direction of MutLα endonuclease in mismatch repair | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 107 | issue = 37 | pages = 16066–71 | date = September 2010 | pmid = 20713735 | pmc = 2941292 | doi = 10.1073/pnas.1010662107 | doi-access = free }}</ref> में दिखाया गया है कि निक्स आरएफसी-आश्रित लोडिंग के लिए प्रतिकृति स्लाइडिंग क्लैंप, प्रोलिफायरिंग सेल परमाणु एंटीजन (पीसीएनए) के लिए साइट हैं, एक अभिविन्यास-विशिष्ट तरीके से जैसे कि डोनट-आकार प्रोटीन का एक चेहरा 3'-OH अंत निक पर जुड़ा होता है। लोडेड PCNA तब एक मिसमैच और MutSalpha या MutSbeta की उपस्थिति में MutLalpha endonuclease [5] की कार्रवाई को बेटी स्ट्रैंड पर निर्देशित करता है।
हाल के काम<ref>{{cite journal | vauthors = Pluciennik A, Dzantiev L, Iyer RR, Constantin N, Kadyrov FA, Modrich P | title = PCNA function in the activation and strand direction of MutLα endonuclease in mismatch repair | journal = Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America | volume = 107 | issue = 37 | pages = 16066–71 | date = September 2010 | pmid = 20713735 | pmc = 2941292 | doi = 10.1073/pnas.1010662107 | doi-access = free }}</ref> में दिखाया गया है कि निक्स आरएफसी-आश्रित लोडिंग के लिए प्रतिकृति स्लाइडिंग क्लैंप, प्रोलिफायरिंग सेल परमाणु एंटीजन (पीसीएनए) के लिए साइट हैं, एक अभिविन्यास-विशिष्ट तरीके से जैसे कि डोनट-आकार प्रोटीन का एक चेहरा 3'-OH अंत निक पर जुड़ा होता है। लोडेड PCNA तब एक मिसमैच और MutSalpha या MutSbeta की उपस्थिति में MutLalpha endonuclease [5] की कार्रवाई को डॉटर स्ट्रैंड पर निर्देशित करता है।


कोई भी उत्परिवर्ती घटना जो [[डीएनए]] की [[सुपरहिकल संरचना]] को बाधित करती है, उसके साथ कोशिका की आनुवंशिक स्थिरता से समझौता करने की क्षमता होती है। तथ्य यह है कि क्षति का पता लगाने और रिपेयर प्रणाली उतनी ही जटिल है जितनी प्रतिकृति मशीनरी स्वयं डीएनए निष्ठा से जुड़े महत्व के विकास पर प्रकाश डालती है।
कोई भी उत्परिवर्ती घटना जो [[डीएनए]] की [[सुपरहिकल संरचना]] को बाधित करती है, उसके साथ कोशिका की आनुवंशिक स्थिरता से समझौता करने की क्षमता होती है। तथ्य यह है कि क्षति का पता लगाने और रिपेयर प्रणाली उतनी ही जटिल है जितनी प्रतिकृति मशीनरी स्वयं डीएनए निष्ठा से जुड़े महत्व के विकास पर प्रकाश डालती है।
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मिसमैच रिपेयर [[प्रोकैर्योसाइटों|प्रोकैरियोट्स]] से [[ यूकैर्योसाइटों | यूकेरियोट्स]] तक एक अत्यधिक संरक्षित प्रक्रिया है। मिसमैच रिपेयर के लिए पहला सबूत एस निमोनिया (हेक्सा और हेक्सबी [[जीन]]) से प्राप्त किया गया था। ई. कोलाई पर बाद के काम ने कई जीनों की पहचान की है, जो उत्परिवर्तनीय रूप से निष्क्रिय होने पर अतिपरिवर्तनीय तनाव पैदा करते हैं। इसलिए, जीन उत्पादों को "मट" प्रोटीन कहा जाता है, और मिसमैच रिपेयर प्रणाली के प्रमुख सक्रिय घटक हैं। मिसमैच का पता लगाने और उसकी रिपेयर करने वाली मशीनरी को निर्देशित करने के लिए इनमें से तीन प्रोटीन आवश्यक हैं: [[MutS-1]], MutH और MutL (MutS, HexA का एक होमोलॉग है और HexB का MutL है)।
मिसमैच रिपेयर [[प्रोकैर्योसाइटों|प्रोकैरियोट्स]] से [[ यूकैर्योसाइटों | यूकेरियोट्स]] तक एक अत्यधिक संरक्षित प्रक्रिया है। मिसमैच रिपेयर के लिए पहला सबूत एस निमोनिया (हेक्सा और हेक्सबी [[जीन]]) से प्राप्त किया गया था। ई. कोलाई पर बाद के काम ने कई जीनों की पहचान की है, जो उत्परिवर्तनीय रूप से निष्क्रिय होने पर अतिपरिवर्तनीय तनाव पैदा करते हैं। इसलिए, जीन उत्पादों को "मट" प्रोटीन कहा जाता है, और मिसमैच रिपेयर प्रणाली के प्रमुख सक्रिय घटक हैं। मिसमैच का पता लगाने और उसकी रिपेयर करने वाली मशीनरी को निर्देशित करने के लिए इनमें से तीन प्रोटीन आवश्यक हैं: [[MutS-1]], MutH और MutL (MutS, HexA का एक होमोलॉग है और HexB का MutL है)।


MutS एक डिमर (MutS<SUB>2</SUB>) बनाता है जो बेटी स्ट्रैंड पर मिसमैच आधार को पहचानता है और उत्परिवर्तित डीएनए को बांधता है। MutH बेटी डीएनए के साथ हेमीमेथिलेटेड साइटों पर बांधता है, लेकिन इसकी क्रिया अव्यक्त होती है, केवल एक MutL डिमर (MutL2) के संपर्क में आने पर सक्रिय होती है) जो MutS-DNA कॉम्प्लेक्स को बांधता है और MutS2 के बीच मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है और MutH बाद वाले को सक्रिय कर रहा है। मिसमैच के निकटतम d(GATC) मेथिलिकरण स्थल की खोज के लिए डीएनए को लूप आउट किया जाता है, जो 1 kb तक दूर हो सकता है। MutS-DNA कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रिय होने पर, MutH हेमीमेथिलेटेड साइट के पास बेटी को फंसाता है। MutL एक विशिष्ट 3' से 5' ध्रुवीयता के साथ दो स्ट्रैंड को अलग करने के लिए UvrD हेलिकेज़ (डीएनए हेलिकेज़ II) की भर्ती करता है। संपूर्ण MutSHL कॉम्प्लेक्स तब मिसमैच की दिशा में डीएनए के साथ स्लाइड करता है, जिससे किनारा जाने के लिए मुक्त हो जाता है। एक एक्सोन्यूक्लिज़ कॉम्प्लेक्स का पता लगाता है और ss-DNA tail को पचाता है। भर्ती किया गया एक्सोन्यूक्लिज़ इस बात पर निर्भर करता है कि मिसमैच के किस तरफ MutH स्ट्रैंड - 5' या 3' को उकसाता है। यदि MutH द्वारा बनाया गया निक मिसमैच के 5' छोर पर है, तो या तो RecJ या ExoVII (दोनों 5' से 3' एक्सोन्यूक्लाइजेस) का उपयोग किया जाता है। यदि, हालांकि, निक मिसमैच के 3' छोर पर है, तो [[ExoI]] (3' से 5' एंजाइम) का उपयोग किया जाता है।
MutS एक डिमर (MutS<SUB>2</SUB>) बनाता है जो डॉटर स्ट्रैंड पर मिसमैच आधार को पहचानता है और उत्परिवर्तित डीएनए को बांधता है। MutH डॉटर डीएनए के साथ हेमीमेथिलेटेड साइटों पर बांधता है, लेकिन इसकी क्रिया अव्यक्त होती है, केवल एक MutL डिमर (MutL2) के संपर्क में आने पर सक्रिय होती है) जो MutS-DNA कॉम्प्लेक्स को बांधता है और MutS2 के बीच मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है और MutH बाद वाले को सक्रिय कर रहा है। मिसमैच के निकटतम d(GATC) मेथिलिकरण स्थल की खोज के लिए डीएनए को लूप आउट किया जाता है, जो 1 kb तक दूर हो सकता है। MutS-DNA कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रिय होने पर, MutH हेमीमेथिलेटेड साइट के पास डॉटर को फंसाता है। MutL एक विशिष्ट 3' से 5' ध्रुवीयता के साथ दो स्ट्रैंड को अलग करने के लिए UvrD हेलिकेज़ (डीएनए हेलिकेज़ II) की भर्ती करता है। संपूर्ण MutSHL कॉम्प्लेक्स तब मिसमैच की दिशा में डीएनए के साथ स्लाइड करता है, जिससे किनारा जाने के लिए मुक्त हो जाता है। एक एक्सोन्यूक्लिज़ कॉम्प्लेक्स का पता लगाता है और ss-DNA tail को पचाता है। भर्ती किया गया एक्सोन्यूक्लिज़ इस बात पर निर्भर करता है कि मिसमैच के किस तरफ MutH स्ट्रैंड - 5' या 3' को उकसाता है। यदि MutH द्वारा बनाया गया निक मिसमैच के 5' छोर पर है, तो या तो RecJ या ExoVII (दोनों 5' से 3' एक्सोन्यूक्लाइजेस) का उपयोग किया जाता है। यदि, हालांकि, निक मिसमैच के 3' छोर पर है, तो [[ExoI]] (3' से 5' एंजाइम) का उपयोग किया जाता है।


पूरी प्रक्रिया मिसमैच साइट के बाद समाप्त होती है - यानी, साइट और उसके आस-पास के न्यूक्लियोटाइड दोनों ही पूरी तरह से उत्सर्जित होते हैं। एक्सोन्यूक्लिज़ द्वारा बनाए गए सिंगल-स्ट्रैंड गैप को डीएनए पोलीमरेज़ III (सिंगल-स्ट्रैंड-बाइंडिंग प्रोटीन द्वारा सहायता प्राप्त) द्वारा रिपेयर किया जा सकता है, जो दूसरे स्ट्रैंड को टेम्प्लेट के रूप में उपयोग करता है, और अंत में डीएनए लिगेज द्वारा सील कर दिया जाता है। डीएनए मिथाइलेज़ तब बेटी स्ट्रैंड को तेजी से मिथाइलेट करता है।
पूरी प्रक्रिया मिसमैच साइट के बाद समाप्त होती है - यानी, साइट और उसके आस-पास के न्यूक्लियोटाइड दोनों ही पूरी तरह से उत्सर्जित होते हैं। एक्सोन्यूक्लिज़ द्वारा बनाए गए सिंगल-स्ट्रैंड गैप को डीएनए पोलीमरेज़ III (सिंगल-स्ट्रैंड-बाइंडिंग प्रोटीन द्वारा सहायता प्राप्त) द्वारा रिपेयर किया जा सकता है, जो दूसरे स्ट्रैंड को टेम्प्लेट के रूप में उपयोग करता है, और अंत में डीएनए लिगेज द्वारा सील कर दिया जाता है। डीएनए मिथाइलेज़ तब डॉटर स्ट्रैंड को तेजी से मिथाइलेट करता है।


=== MutS होमोलॉग्स ===
=== MutS होमोलॉग्स ===
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हालांकि, UvrD की प्रक्रियात्मकता (वह दूरी जो एंजाइम डीएनए के साथ आगे बढ़ सकती है) केवल ~ 40-50 बीपी है। क्योंकि MutH द्वारा बनाए गए निक और मिसमैच के बीच की दूरी ~ 600 bp औसत हो सकती है, अगर कोई अन्य UvrD भारित नहीं किया गया है, तो इसके पूरक स्ट्रैंड को फिर से जोड़ने के लिए स्वतंत्र है, जिससे प्रक्रिया फिर से शुरू हो जाती है। हालाँकि, जब MutL द्वारा सहायता प्रदान की जाती है, तो UvrD लोडिंग की दर बहुत बढ़ जाती है। जबकि व्यक्तिगत यूवीआरडी अणुओं की प्रक्रियात्मकता (और एटीपी उपयोग) समान रहती है, डीएनए पर कुल प्रभाव काफी बढ़ जाता है; डीएनए के पास फिर से एनील करने का कोई मौका नहीं है, क्योंकि प्रत्येक यूवीआरडी डीएनए के 40-50 BP को खोल देता है, अलग हो जाता है और फिर प्रक्रिया को दोहराते हुए तुरंत दूसरे यूवीआरडी द्वारा बदल दिया जाता है। यह डीएनए के बड़े हिस्से को [[exonuclease|एक्सोन्यूक्लिएज]] पाचन के लिए उजागर करता है, जिससे गलत डीएनए के त्वरित छांटने (और बाद में प्रतिस्थापन) की अनुमति मिलती है।
हालांकि, UvrD की प्रक्रियात्मकता (वह दूरी जो एंजाइम डीएनए के साथ आगे बढ़ सकती है) केवल ~ 40-50 बीपी है। क्योंकि MutH द्वारा बनाए गए निक और मिसमैच के बीच की दूरी ~ 600 bp औसत हो सकती है, अगर कोई अन्य UvrD भारित नहीं किया गया है, तो इसके पूरक स्ट्रैंड को फिर से जोड़ने के लिए स्वतंत्र है, जिससे प्रक्रिया फिर से शुरू हो जाती है। हालाँकि, जब MutL द्वारा सहायता प्रदान की जाती है, तो UvrD लोडिंग की दर बहुत बढ़ जाती है। जबकि व्यक्तिगत यूवीआरडी अणुओं की प्रक्रियात्मकता (और एटीपी उपयोग) समान रहती है, डीएनए पर कुल प्रभाव काफी बढ़ जाता है; डीएनए के पास फिर से एनील करने का कोई मौका नहीं है, क्योंकि प्रत्येक यूवीआरडी डीएनए के 40-50 BP को खोल देता है, अलग हो जाता है और फिर प्रक्रिया को दोहराते हुए तुरंत दूसरे यूवीआरडी द्वारा बदल दिया जाता है। यह डीएनए के बड़े हिस्से को [[exonuclease|एक्सोन्यूक्लिएज]] पाचन के लिए उजागर करता है, जिससे गलत डीएनए के त्वरित छांटने (और बाद में प्रतिस्थापन) की अनुमति मिलती है।


यूकेरियोट्स में MLH1, MLH2, MLH3, PMS1, और PMS2 के रूप में नामित पांच MutL होमोलॉग हैं। वे हेटेरोडिमर बनाते हैं जो ई. कोलाई में MutL की नकल करते हैं। प्रोकैरियोटिक म्यूटल के मानव समरूप तीन परिसरों का निर्माण करते हैं जिन्हें MutLα, MutLβ और MutLγ कहा जाता है। MutLα कॉम्प्लेक्स MLH1 और PMS2 सबयूनिट्स से बना है, MutLβ हेटेरोडिमर MLH1 और PMS1 से बना है, जबकि MutLγ MLH1 और MLH3 से बना है। MutLα एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में कार्य करता है जो मिसमैच और अन्य आवश्यक प्रोटीन, MutSα और PCNA द्वारा सक्रियण पर बेटी स्ट्रैंड में स्ट्रैंड ब्रेक का परिचय देता है। ये स्ट्रैंड रुकावट एक एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए प्रवेश बिंदु के रूप में काम करती है जो मिसमैच डीएनए को हटा देती है। मिसमैच रिपेयर में MutLβ और MutLγ द्वारा निभाई गई भूमिकाएं कम समझी जाती हैं।
यूकेरियोट्स में MLH1, MLH2, MLH3, PMS1, और PMS2 के रूप में नामित पांच MutL होमोलॉग हैं। वे हेटेरोडिमर बनाते हैं जो ई. कोलाई में MutL की नकल करते हैं। प्रोकैरियोटिक म्यूटल के मानव समरूप तीन परिसरों का निर्माण करते हैं जिन्हें MutLα, MutLβ और MutLγ कहा जाता है। MutLα कॉम्प्लेक्स MLH1 और PMS2 सबयूनिट्स से बना है, MutLβ हेटेरोडिमर MLH1 और PMS1 से बना है, जबकि MutLγ MLH1 और MLH3 से बना है। MutLα एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में कार्य करता है जो मिसमैच और अन्य आवश्यक प्रोटीन, MutSα और PCNA द्वारा सक्रियण पर डॉटर स्ट्रैंड में स्ट्रैंड ब्रेक का परिचय देता है। ये स्ट्रैंड रुकावट एक एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए प्रवेश बिंदु के रूप में काम करती है जो मिसमैच डीएनए को हटा देती है। मिसमैच रिपेयर में MutLβ और MutLγ द्वारा निभाई गई भूमिकाएं कम समझी जाती हैं।


=== MutH: ई. कोलाई और साल्मोनेला में प्रस्तुत एक [[एंडोन्यूक्लिएज]] ===
=== MutH: ई. कोलाई और साल्मोनेला में प्रस्तुत एक [[एंडोन्यूक्लिएज]] ===
MutH एक बहुत ही कमजोर एंडोन्यूक्लिएज है जो एक बार MutL (जो खुद MutS के लिए बाध्य है) से बंध जाने पर सक्रिय हो जाता है। यह [[ मेथिलिकरण | अनमेथिलेटेड]] डीएनए और हेमीमेथिलेटेड डीएनए के अनमेथिलेटेड स्ट्रैंड को हटा देता है लेकिन पूरी तरह से मिथाइलेटेड डीएनए को नहीं निकालता है। प्रयोगों से पता चला है कि यदि किसी भी स्ट्रैंड में मिथाइलेट नहीं किया जाता है तो मिसमैच रिपेयर यादृच्छिक होती है।{{citation needed|date=September 2017}} इन व्यवहारों ने प्रस्ताव को जन्म दिया कि MutH यह निर्धारित करता है कि किस स्ट्रैंड में मिसमैच है।
MutH एक बहुत ही कमजोर एंडोन्यूक्लिएज है जो एक बार MutL (जो खुद MutS के लिए बाध्य है) से बंध जाने पर सक्रिय हो जाता है। यह [[ मेथिलिकरण | अनमेथिलेटेड]] डीएनए और हेमीमेथिलेटेड डीएनए के अनमेथिलेटेड स्ट्रैंड को हटा देता है लेकिन पूरी तरह से मिथाइलेटेड डीएनए को नहीं निकालता है। प्रयोगों से पता चला है कि यदि किसी भी स्ट्रैंड में मिथाइलेट नहीं किया जाता है तो मिसमैच रिपेयर यादृच्छिक होती है।{{citation needed|date=September 2017}} इन व्यवहारों ने प्रस्ताव को जन्म दिया कि MutH यह निर्धारित करता है कि किस स्ट्रैंड में मिसमैच है।


MutH का कोई यूकेरियोटिक समरूपता नहीं है। इसका एंडोन्यूक्लिज़ कार्य MutL होमोलॉग्स द्वारा किया जाता है, जिसमें कुछ विशेष 5'-3' एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि होती है। यूकेरियोट्स में नए संश्लेषित बेटी स्ट्रैंड से मिसमैच को हटाने के लिए स्ट्रैंड पूर्वाग्रह प्रतिकृति के दौरान बनाए गए नए स्ट्रैंड में ओकाजाकी टुकड़ों के मुक्त 3' सिरों द्वारा प्रदान किया जा सकता है।
MutH का कोई यूकेरियोटिक समरूपता नहीं है। इसका एंडोन्यूक्लिज़ कार्य MutL होमोलॉग्स द्वारा किया जाता है, जिसमें कुछ विशेष 5'-3' एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि होती है। यूकेरियोट्स में नए संश्लेषित डॉटर स्ट्रैंड से मिसमैच को हटाने के लिए स्ट्रैंड पूर्वाग्रह प्रतिकृति के दौरान बनाए गए नए स्ट्रैंड में ओकाजाकी टुकड़ों के मुक्त 3' सिरों द्वारा प्रदान किया जा सकता है।


=== [[पीसीएनए]] β-स्लाइडिंग क्लैंप ===
=== [[पीसीएनए]] β-स्लाइडिंग क्लैंप ===

Revision as of 15:52, 18 June 2023

Part of a series on
Genetics
Hybridogenesis in water frogs gametes.svg
Key components
History and topics
Research
Personalized medicine
डीएनए मिसमैच रिपेयर मार्गों का आरेख। पहला कॉलम यूकेरियोट्स में मिसमैच रिपेयर को दर्शाता है, जबकि दूसरा ज्यादातर बैक्टीरिया में रिपेयर को दर्शाता है। ई कोलाई में विशिष्ट होने के लिए तीसरा कॉलम मिसमैच रिपेयर दिखाता है।
डीएनए मिसमैच रिपेयर (छवि के बाईं ओर) और सौम्य कोलोरेक्टल म्यूकोसा (छवि के दाईं ओर) को ध्यान में रखते हुए कोलोरेक्टल एडेनोकार्सिनोमा में एमएलएच 1 के लिए धुंधला होने का नुकसान दिखाते हुए सूक्ष्मछवि ।

डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR) डीएनए प्रतिकृति और आनुवंशिक पुनर्संयोजन के दौरान उत्पन्न होने वाले गलत सम्मिलन, विलोपन और गलत समावेशन को पहचानने और रिपेयर करने के साथ-साथ डीएनए क्षति के कुछ रूपों की रिपेयर के लिए एक प्रणाली है।[1][2]

मिसमैच रिपेयर स्ट्रैंड-विशिष्ट है। डीएनए संश्लेषण के दौरान नए संश्लेषित (डॉटर) स्ट्रैंड में आमतौर पर त्रुटियां शामिल होंगी। रिपेयर शुरू करने के लिए, मिसमैच रिपेयर मशीनरी नए संश्लेषित स्ट्रैंड को टेम्पलेट (पैतृक) से अलग करती है। ग्राम-नकारात्मक जीवाणुओं में, क्षणिक हेमीमिथाइलेशन स्ट्रैंड्स को अलग करता है (माता-पिता मिथाइलेटेड है और डॉटर नहीं है)। हालांकि, अन्य प्रोकैरियोट्स और यूकेरियोट्स में, सटीक तंत्र स्पष्ट नहीं है। यह संदेह है कि, यूकेरियोट्स में, नव संश्लेषित लैगिंग-स्ट्रैंड डीएनए में क्षणिक रूप से निक्स (डीएनए) होते हैं (डीएनए लिगेज द्वारा सील किए जाने से पहले) होता है और एक संकेत प्रदान करता है जो मिसमैच प्रूफरीडिंग सिस्टम को उपयुक्त स्ट्रैंड को निर्देशित करता है। इसका तात्पर्य यह है कि ये निक अग्रणी स्ट्रैंड में मौजूद होने चाहिए और इसके प्रमाण हाल ही में मिले हैं।[3]

हाल के काम[4] में दिखाया गया है कि निक्स आरएफसी-आश्रित लोडिंग के लिए प्रतिकृति स्लाइडिंग क्लैंप, प्रोलिफायरिंग सेल परमाणु एंटीजन (पीसीएनए) के लिए साइट हैं, एक अभिविन्यास-विशिष्ट तरीके से जैसे कि डोनट-आकार प्रोटीन का एक चेहरा 3'-OH अंत निक पर जुड़ा होता है। लोडेड PCNA तब एक मिसमैच और MutSalpha या MutSbeta की उपस्थिति में MutLalpha endonuclease [5] की कार्रवाई को डॉटर स्ट्रैंड पर निर्देशित करता है।

कोई भी उत्परिवर्ती घटना जो डीएनए की सुपरहिकल संरचना को बाधित करती है, उसके साथ कोशिका की आनुवंशिक स्थिरता से समझौता करने की क्षमता होती है। तथ्य यह है कि क्षति का पता लगाने और रिपेयर प्रणाली उतनी ही जटिल है जितनी प्रतिकृति मशीनरी स्वयं डीएनए निष्ठा से जुड़े महत्व के विकास पर प्रकाश डालती है।

मिसमैच आधारों के उदाहरणों में G/T या A/C पेयरिंग शामिल है (डीएनए रिपेयर देखें)। मिसमैच आमतौर पर डीएनए प्रतिकृति के दौरान आधारों के टॉटोमेराइज़ेशन के कारण होते हैं। मिसमैच के कारण होने वाली विकृति की पहचान करके, टेम्पलेट और गैर-टेम्प्लेट स्ट्रैंड का निर्धारण करके और गलत तरीके से शामिल किए गए आधार को हटाकर सही न्यूक्लियोटाइड के साथ बदलकर क्षति की रिपेयर की जाती है। निष्कासन प्रक्रिया में केवल मिसमैच न्यूक्लियोटाइड से अधिक शामिल है। नए संश्लेषित डीएनए स्ट्रैंड के कुछ या हजारों बेस जोड़े को हटाया जा सकता है।

मिसमैच रिपेयर प्रोटीन

DNA mismatch repair protein, C-terminal domain
PDB 1h7u EBI.jpg
hpms2-atpgs
Identifiers
SymbolDNA_mis_repair
PfamPF01119
Pfam clanCL0329
InterProIPR013507
PROSITEPDOC00057
SCOP21bkn / SCOPe / SUPFAM
Available protein structures:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary

मिसमैच रिपेयर प्रोकैरियोट्स से यूकेरियोट्स तक एक अत्यधिक संरक्षित प्रक्रिया है। मिसमैच रिपेयर के लिए पहला सबूत एस निमोनिया (हेक्सा और हेक्सबी जीन) से प्राप्त किया गया था। ई. कोलाई पर बाद के काम ने कई जीनों की पहचान की है, जो उत्परिवर्तनीय रूप से निष्क्रिय होने पर अतिपरिवर्तनीय तनाव पैदा करते हैं। इसलिए, जीन उत्पादों को "मट" प्रोटीन कहा जाता है, और मिसमैच रिपेयर प्रणाली के प्रमुख सक्रिय घटक हैं। मिसमैच का पता लगाने और उसकी रिपेयर करने वाली मशीनरी को निर्देशित करने के लिए इनमें से तीन प्रोटीन आवश्यक हैं: MutS-1, MutH और MutL (MutS, HexA का एक होमोलॉग है और HexB का MutL है)।

MutS एक डिमर (MutS2) बनाता है जो डॉटर स्ट्रैंड पर मिसमैच आधार को पहचानता है और उत्परिवर्तित डीएनए को बांधता है। MutH डॉटर डीएनए के साथ हेमीमेथिलेटेड साइटों पर बांधता है, लेकिन इसकी क्रिया अव्यक्त होती है, केवल एक MutL डिमर (MutL2) के संपर्क में आने पर सक्रिय होती है) जो MutS-DNA कॉम्प्लेक्स को बांधता है और MutS2 के बीच मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है और MutH बाद वाले को सक्रिय कर रहा है। मिसमैच के निकटतम d(GATC) मेथिलिकरण स्थल की खोज के लिए डीएनए को लूप आउट किया जाता है, जो 1 kb तक दूर हो सकता है। MutS-DNA कॉम्प्लेक्स द्वारा सक्रिय होने पर, MutH हेमीमेथिलेटेड साइट के पास डॉटर को फंसाता है। MutL एक विशिष्ट 3' से 5' ध्रुवीयता के साथ दो स्ट्रैंड को अलग करने के लिए UvrD हेलिकेज़ (डीएनए हेलिकेज़ II) की भर्ती करता है। संपूर्ण MutSHL कॉम्प्लेक्स तब मिसमैच की दिशा में डीएनए के साथ स्लाइड करता है, जिससे किनारा जाने के लिए मुक्त हो जाता है। एक एक्सोन्यूक्लिज़ कॉम्प्लेक्स का पता लगाता है और ss-DNA tail को पचाता है। भर्ती किया गया एक्सोन्यूक्लिज़ इस बात पर निर्भर करता है कि मिसमैच के किस तरफ MutH स्ट्रैंड - 5' या 3' को उकसाता है। यदि MutH द्वारा बनाया गया निक मिसमैच के 5' छोर पर है, तो या तो RecJ या ExoVII (दोनों 5' से 3' एक्सोन्यूक्लाइजेस) का उपयोग किया जाता है। यदि, हालांकि, निक मिसमैच के 3' छोर पर है, तो ExoI (3' से 5' एंजाइम) का उपयोग किया जाता है।

पूरी प्रक्रिया मिसमैच साइट के बाद समाप्त होती है - यानी, साइट और उसके आस-पास के न्यूक्लियोटाइड दोनों ही पूरी तरह से उत्सर्जित होते हैं। एक्सोन्यूक्लिज़ द्वारा बनाए गए सिंगल-स्ट्रैंड गैप को डीएनए पोलीमरेज़ III (सिंगल-स्ट्रैंड-बाइंडिंग प्रोटीन द्वारा सहायता प्राप्त) द्वारा रिपेयर किया जा सकता है, जो दूसरे स्ट्रैंड को टेम्प्लेट के रूप में उपयोग करता है, और अंत में डीएनए लिगेज द्वारा सील कर दिया जाता है। डीएनए मिथाइलेज़ तब डॉटर स्ट्रैंड को तेजी से मिथाइलेट करता है।

MutS होमोलॉग्स

बाध्य होने पर, MutS2 डिमर डीएनए हेलिक्स को मोड़ देता है और लगभग 20 बेस पेयर को ढाल देता है। इसकी ATPase गतिविधि कमजोर है, और एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट ATP के बंधन से अणु की सतह पर तृतीयक संरचनाओं का निर्माण होता है। MutS की क्रिस्टल संरचना से पता चलता है कि यह असाधारण रूप से असममित है, और, जबकि इसकी सक्रिय रचना एक मंदक है, दो हिस्सों में से केवल एक मिसमैच साइट के साथ संपर्क करता है।

यूकेरियोट्स में, MutS homologs समरूपता दो प्रमुख विधर्मी बनाते हैं: Msh2/Msh6 (MutSα) और Msh2/Msh3 (MutSβ)। MutSα मार्ग मुख्य रूप से आधार प्रतिस्थापन और छोटे-पाश मिसमैच रिपेयर में शामिल है। MutSβ पाथवे लार्ज-लूप (~10 न्यूक्लियोटाइड लूप्स) रिपेयर के अलावा स्मॉल-लूप रिपेयर में भी शामिल है। हालाँकि, MutSβ आधार प्रतिस्थापन की रिपेयर नहीं करता है।

MutL होमोलॉग्स

MutL में कमजोर ATPase गतिविधि भी है (यह आंदोलन के प्रयोजनों के लिए ATP का उपयोग करती है)। यह MutS और MutH के साथ एक सम्मिश्र बनाता है, डीएनए पर MutS पदचिह्न को बढ़ाता है।

हालांकि, UvrD की प्रक्रियात्मकता (वह दूरी जो एंजाइम डीएनए के साथ आगे बढ़ सकती है) केवल ~ 40-50 बीपी है। क्योंकि MutH द्वारा बनाए गए निक और मिसमैच के बीच की दूरी ~ 600 bp औसत हो सकती है, अगर कोई अन्य UvrD भारित नहीं किया गया है, तो इसके पूरक स्ट्रैंड को फिर से जोड़ने के लिए स्वतंत्र है, जिससे प्रक्रिया फिर से शुरू हो जाती है। हालाँकि, जब MutL द्वारा सहायता प्रदान की जाती है, तो UvrD लोडिंग की दर बहुत बढ़ जाती है। जबकि व्यक्तिगत यूवीआरडी अणुओं की प्रक्रियात्मकता (और एटीपी उपयोग) समान रहती है, डीएनए पर कुल प्रभाव काफी बढ़ जाता है; डीएनए के पास फिर से एनील करने का कोई मौका नहीं है, क्योंकि प्रत्येक यूवीआरडी डीएनए के 40-50 BP को खोल देता है, अलग हो जाता है और फिर प्रक्रिया को दोहराते हुए तुरंत दूसरे यूवीआरडी द्वारा बदल दिया जाता है। यह डीएनए के बड़े हिस्से को एक्सोन्यूक्लिएज पाचन के लिए उजागर करता है, जिससे गलत डीएनए के त्वरित छांटने (और बाद में प्रतिस्थापन) की अनुमति मिलती है।

यूकेरियोट्स में MLH1, MLH2, MLH3, PMS1, और PMS2 के रूप में नामित पांच MutL होमोलॉग हैं। वे हेटेरोडिमर बनाते हैं जो ई. कोलाई में MutL की नकल करते हैं। प्रोकैरियोटिक म्यूटल के मानव समरूप तीन परिसरों का निर्माण करते हैं जिन्हें MutLα, MutLβ और MutLγ कहा जाता है। MutLα कॉम्प्लेक्स MLH1 और PMS2 सबयूनिट्स से बना है, MutLβ हेटेरोडिमर MLH1 और PMS1 से बना है, जबकि MutLγ MLH1 और MLH3 से बना है। MutLα एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में कार्य करता है जो मिसमैच और अन्य आवश्यक प्रोटीन, MutSα और PCNA द्वारा सक्रियण पर डॉटर स्ट्रैंड में स्ट्रैंड ब्रेक का परिचय देता है। ये स्ट्रैंड रुकावट एक एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए प्रवेश बिंदु के रूप में काम करती है जो मिसमैच डीएनए को हटा देती है। मिसमैच रिपेयर में MutLβ और MutLγ द्वारा निभाई गई भूमिकाएं कम समझी जाती हैं।

MutH: ई. कोलाई और साल्मोनेला में प्रस्तुत एक एंडोन्यूक्लिएज

MutH एक बहुत ही कमजोर एंडोन्यूक्लिएज है जो एक बार MutL (जो खुद MutS के लिए बाध्य है) से बंध जाने पर सक्रिय हो जाता है। यह अनमेथिलेटेड डीएनए और हेमीमेथिलेटेड डीएनए के अनमेथिलेटेड स्ट्रैंड को हटा देता है लेकिन पूरी तरह से मिथाइलेटेड डीएनए को नहीं निकालता है। प्रयोगों से पता चला है कि यदि किसी भी स्ट्रैंड में मिथाइलेट नहीं किया जाता है तो मिसमैच रिपेयर यादृच्छिक होती है।[citation needed] इन व्यवहारों ने प्रस्ताव को जन्म दिया कि MutH यह निर्धारित करता है कि किस स्ट्रैंड में मिसमैच है।

MutH का कोई यूकेरियोटिक समरूपता नहीं है। इसका एंडोन्यूक्लिज़ कार्य MutL होमोलॉग्स द्वारा किया जाता है, जिसमें कुछ विशेष 5'-3' एक्सोन्यूक्लिज़ गतिविधि होती है। यूकेरियोट्स में नए संश्लेषित डॉटर स्ट्रैंड से मिसमैच को हटाने के लिए स्ट्रैंड पूर्वाग्रह प्रतिकृति के दौरान बनाए गए नए स्ट्रैंड में ओकाजाकी टुकड़ों के मुक्त 3' सिरों द्वारा प्रदान किया जा सकता है।

पीसीएनए β-स्लाइडिंग क्लैंप

PCNA और β-स्लाइडिंग क्लैंप क्रमशः MutSα/β और MutS के साथ जुड़ते हैं। हालाँकि प्रारंभिक रिपोर्टों ने सुझाव दिया था कि PCNA-MutSα कॉम्प्लेक्स मिसमैच पहचान को बढ़ा सकता है,[5] यह हाल ही में प्रदर्शित किया गया है[6] PCNA की उपस्थिति या अनुपस्थिति में मिसमैच के लिए MutSα की आत्मीयता में कोई स्पष्ट परिवर्तन नहीं हुआ है। इसके अलावा, MutSα के म्यूटेंट जो इन विट्रो में पीसीएनए के साथ बातचीत करने में असमर्थ हैं, मिसमैच प्रकार के स्तरों के पास मिसमैच मान्यता और मिसमैच छांटने की क्षमता प्रदर्शित करते हैं। इस तरह के म्यूटेंट 5' स्ट्रैंड ब्रेक द्वारा निर्देशित रिपेयर प्रतिक्रिया में दोषपूर्ण हैं, जो प्रतिक्रिया के बाद के चरण में पहली बार MutSα फ़ंक्शन का सुझाव देते हैं।

नैदानिक ​​महत्व

मिसमैच रिपेयर में वंशानुगत दोष

म्यूट प्रोटीन के मानव समरूपों में उत्परिवर्तन जीनोमिक स्थिरता को प्रभावित करते हैं, जिसके परिणामस्वरूप कुछ मानव कैंसर में माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता (MSI) हो सकती है। विशेष रूप से, वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर (HNPCC या लिंच सिंड्रोम) को क्रमशः MutS और MutL होमोलॉग्स MSH2 और MLH1 को एन्कोडिंग करने वाले जीन में हानिकारक जर्मलाइन वेरिएंट के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है, जिन्हें इस प्रकार ट्यूमर सप्रेसर जीन के रूप में वर्गीकृत किया जाता है। एचएनपीसीसी का एक उपप्रकार, मुइर-टोरे सिंड्रोम (एमटीएस), त्वचा के ट्यूमर से जुड़ा है। यदि एमएमआर जीन की विरासत में मिली दोनों प्रतियाँ (एलील) आनुवंशिक रूपांतरों को नुकसान पहुंचाती हैं, तो इसका परिणाम बहुत ही दुर्लभ और गंभीर स्थिति में होता है: मिसमैच रिपेयर कैंसर सिंड्रोम (या संवैधानिक मिसमैच रिपेयर की कमी, सीएमएमआर-डी), ट्यूमर की कई घटनाओं के रूप में प्रकट होता है। कम उम्र, अक्सर कोलन और मस्तिष्क का ट्यूमर ।[7]

मिसमैच रिपेयर जीन की एपिजेनेटिक साइलेंसिंग

डीएनए की रिपेयर की कमी वाले विकीर्ण कैंसर में शायद ही कभी डीएनए की रिपेयर करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है, लेकिन इसके बजाय वे प्रमोटर मेथिलिकरण जैसे एपिजेनेटिक्स परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की रिपेयर जीन अभिव्यक्ति को रोकते हैं।[8] आमतौर पर MLH1 (9.8%), या कभी-कभी MSH2, MSH6 या PMS2 (सभी ≤1.5%) की हानि के कारण लगभग 13% कोलोरेक्टल कैंसर डीएनए मिसमैच रिपेयर में कमी वाले होते हैं।[9] अधिकांश MLH1-कमी वाले विकीर्ण कोलोरेक्टल कैंसर के लिए, कमी MLH1 प्रमोटर मेथिलिकरण के कारण थी।[9] अन्य कैंसर प्रकारों में MLH1 हानि की उच्च आवृत्तियाँ होती हैं (नीचे दी गई तालिका देखें), जो फिर से बड़े पैमाने पर MLH1 जीन के प्रवर्तक के मिथाइलेशन का परिणाम हैं। एमएमआर कमियों में अंतर्निहित एक अलग एपिजेनेटिक तंत्र में एक माइक्रोआरएनए की अति-अभिव्यक्ति शामिल हो सकती है, उदाहरण के लिए miR-155 का स्तर कोलोरेक्टल कैंसर में एमएलएच1 या एमएसएच2 की अभिव्यक्ति के साथ विपरीत रूप से सहसंबंधित होते हैं।[10]

MLH1 में कैंसर की कमी
Cancer type Frequency of deficiency in cancer Frequency of deficiency in adjacent field defect
Stomach 32%[11][12] 24%-28%
Stomach (foveolar type tumors) 74%[13] 71%
Stomach in high-incidence Kashmir Valley 73%[14] 20%
Esophageal 73%[15] 27%
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) 31%-33%[16][17] 20%-25%
Non-small cell lung cancer (NSCLC) 69%[18] 72%
Colorectal 10%[9]


क्षेत्र दोषों में एमएमआर विफलता

फील्ड डिफेक्ट (फील्ड कैंसराइजेशन) एपिथेलियम का एक क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक या जेनेटिक परिवर्तनों द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है, जो इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर करता है। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है ... इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की शुरुआत से पहले होते हैं।[19][20] इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल।[21] बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक एक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण (एक क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के दौरान होते हैं।

MLH1 की कमी ट्यूमर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलोगिक रूप से सामान्य ऊतकों) में आम थी; ऊपर तालिका देखें। एपिजेनेटिक रूप से खामोश या उत्परिवर्तित MLH1 संभवतः स्टेम सेल पर एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा, हालांकि, यह उत्परिवर्तन दर में वृद्धि करेगा, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को एक चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। जब उत्परिवर्तित स्टेम सेल एक विस्तारित क्लोन उत्पन्न करता है तो कमी एमएलएच 1 जीन को एक चुनिंदा निकट-तटस्थ यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से दमित MLH1 के साथ एक क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखेगी, जिनमें से कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।

मनुष्यों में एमएमआर घटक

मनुष्यों में, सात डीएनए मिसमैच रिपेयर (MMR) प्रोटीन (MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 और PMS2) डीएनए मिसमैच की रिपेयर शुरू करने के लिए अनुक्रमिक चरणों में समन्वित रूप से काम करते हैं।[22] इसके अलावा Exo1 -डिपेंडेंट और Exo1-इंडिपेंडेंट एमएमआर उपमार्ग हैं।[23]

मनुष्यों में मिसमैच रिपेयर (MMR जीन द्वारा दीक्षा के बाद) में शामिल अन्य जीन उत्पादों में डीएनए पोलीमरेज़ डेल्टा, PCNA, RPA, HMGB1, RFC और DNA ligase I, प्लस हिस्टोन और क्रोमेटिन संशोधित कारक शामिल हैं।[24][25]

कुछ परिस्थितियों में, एमएमआर मार्ग एक त्रुटि-प्रवण डीएनए पोलीमरेज़ एटा (पीओएलएच) की भर्ती कर सकता है। यह बी-लिम्फोसाइट्स में दैहिक अतिपरिवर्तन के दौरान होता है, जहां पीओएलएच का उपयोग एंटीबॉडी जीन में आनुवंशिक भिन्नता लाने के लिए किया जाता है।[26] हालांकि, जीनोटॉक्सिन के संपर्क में आने पर यह त्रुटि-प्रवण एमएमआर मार्ग अन्य प्रकार की मानव कोशिकाओं में शुरू हो सकता है [27] और वास्तव में यह विभिन्न मानव कैंसर में व्यापक रूप से सक्रिय है, जिससे म्यूटेशन होता है जो पीओएलएच गतिविधि का संकेत देता है।[28]


एमएमआर और उत्परिवर्तन आवृत्ति

मिसमैच और इंडल्स को पहचानना और रिपेयर करना कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता (MSI) और एक उन्नत सहज उत्परिवर्तन दर (म्यूटेटर फेनोटाइप) होता है। अन्य प्रकार के कैंसर की तुलना में, एमएमआर-कमी (एमएसआई) कैंसर में उत्परिवर्तन की बहुत अधिक आवृत्ति होती है, मेलेनोमा और फेफड़ों के कैंसर के करीब,[29] यूवी विकिरण और उत्परिवर्ती रसायनों के बहुत अधिक जोखिम के कारण होने वाले कैंसर के प्रकार।

एक बहुत ही उच्च उत्परिवर्तन बोझ के अलावा, एमएमआर की कमी के परिणामस्वरूप मानव जीनोम में दैहिक उत्परिवर्तन का असामान्य वितरण होता है: इससे पता चलता है कि एमएमआर अधिमानतः जीन-समृद्ध, प्रारंभिक-प्रतिकृति यूक्रोमैटिक क्षेत्रों की रक्षा करता है।[30] इसके विपरीत, जीन-समृद्ध, देर से प्रतिकृति करने वाले हेटरोक्रोमैटिक जीनोम क्षेत्र कई मानव ट्यूमर में उच्च उत्परिवर्तन दर प्रदर्शित करते हैं।[31]

हिस्टोन संशोधन H3K36me3, सक्रिय क्रोमैटिन का एक एपिजेनेटिक्स चिह्न, MSH2-MSH6 (hMutSα) परिसर को भर्ती करने की क्षमता रखता है।[32] लगातार, H3K36me3 के उच्च स्तर वाले मानव जीनोम के क्षेत्र MMR गतिविधि के कारण कम उत्परिवर्तन जमा करते हैं।[28]

ट्यूमर में कई डीएनए रिपेयर मार्गों का नुकसान

एमएमआर की कमी अधिकतर अन्य डीएनए रिपेयर जीनों के नुकसान के साथ समन्वय में होती है।[8]उदाहरण के लिए, MMR जीन MLH1 और MLH3 के साथ-साथ 11 अन्य डीएनए रिपेयर जीन (जैसे O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ MGMT और कई न्यूक्लियोटाइड NER पाथवे जीन) सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों के विपरीत निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में काफी डाउन-रेगुलेटेड थे।[33] इसके अलावा MLH1 और MGMT अभिव्यक्ति को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 नमूनों में बारीकी से सहसंबद्ध किया गया था और MLH1 और MGMT के नुकसान को ट्यूमर की प्रगति के दौरान समकालिक रूप से त्वरित किया गया था।[34]

कई डीएनए रिपेयर जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अधिकतर कैंसर में पाई जाती है[8]और प्राय: कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (कैंसर में म्यूटेशन फ्रिक्वेंसी देखें)।

उम्र बढ़ने

एक लोकप्रिय विचार जो महत्वपूर्ण प्रयोगात्मक समर्थन प्राप्त करने में विफल रहा है, यह विचार है कि उत्परिवर्तन डीएनए क्षति से अलग उम्र बढ़ने का प्राथमिक कारण है। म्यूटल होमोलॉग Pms2 में दोषपूर्ण चूहे के सभी ऊतकों में लगभग 100 गुना उच्च उत्परिवर्तन आवृत्ति होती है, लेकिन यह अधिक तेजी से उम्र के लिए प्रकट नहीं होता है।[35] प्रारंभिक आरंभ में कार्सिनोजेनेसिस और पुरुष बांझपन को छोड़कर ये चूहे अधिकतर सामान्य विकास और जीवन प्रदर्शित करते हैं।

यह भी देखें

संदर्भ

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अग्रिम पठन


बाहरी संबंध

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