जीनोम अस्थिरता: Difference between revisions
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सजीव अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता या सजीविक अस्थिरता भी) एक कोशिकीय वंश के सजीव के भीतर [[उत्परिवर्तन]] की एक उच्च आवृत्ति को संदर्भित करता है। इन परिवर्तन में [[न्यूक्लिक एसिड अनुक्रम|न्यूक्लीक अम्ल, अनुक्रम]]ों, [[क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्था|केंद्रकीय पुनर्व्यवस्था]] या असुगुणिता में परिवर्तन सम्मिलित हो सकते हैं। जीवाणु में सजीव अस्थिरता होती है। <ref name=Darmon>{{cite journal | last1 = Darmon | first1 = E | last2 = Leach | first2 = DRF | date = 2014 | title = बैक्टीरियल जीनोम अस्थिरता| journal = Microbiol. Mol. Biol. Rev. | volume = 78 | issue = 1 | pages = 1–39 | doi = 10.1128/MMBR.00035-13 | pmid = 24600039 | pmc = 3957733 }}</ref> बहुकोशिकीय जीवों में सजीव अस्थिरता कर्कटजनन के लिए केंद्रीय है,<ref name=Schmitt>{{cite journal | last1 = Schmitt | first1 = MW | last2 = Prindle | first2 = MJ | last3 = Loeb | first3 = LA | date = 2012 | title = कैंसर में अनुवांशिक विषमता के प्रभाव| journal = Ann N Y Acad Sci | volume = 1267 | issue = 1 | pages = 110–116 | doi = 10.1111/j.1749-6632.2012.06590.x | pmid = 22954224 | pmc=3674777| bibcode = 2012NYASA1267..110S }}</ref> और मनुष्यों में यह कुछ [[न्यूरोडीजेनेरेशन]] रोगों जैसे [[पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य]] या न्यूरोमस्कुलर रोग [[मायोटोनिक डिस्ट्रोफी|पेशीतान दुष्पोषण]] का भी कारक है। | |||
सजीव अस्थिरता के स्रोत हाल ही में स्पष्ट होने लगे हैं। बाहरी रूप से डीएनए की क्षति की एक उच्च आवृत्ति<ref>{{cite journal | last1 = Møller | first1 = P | date = 2005 | title = क्षारीय धूमकेतु परख द्वारा मूल्यांकन किए गए पर्यावरणीय एजेंटों की जीनोटॉक्सिसिटी| journal = Basic Clin Pharmacol Toxicol | volume = 96 | issue = Suppl 1| pages = 1–42 | pmid = 15859009 }}</ref> सजीव अस्थिरता का एक स्रोत हो सकता है क्योंकि डीएनए की क्षति क्षति या विरोहण में त्रुटियों के बाद गलत अनुवाद डीएनए संश्लेषण का कारण बन सकती है, जिससे उत्परिवर्तन हो सकता है। सजीव अस्थिरता का एक अन्य स्रोत डीएनए विरोहण जीन की अभिव्यक्ति में अनुजातया उत्परिवर्तनीय कमी हो सकती है। क्योंकि डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति बहुत बार-बार होती है, जो मानव कोशिकाओं के सजीव में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है, किसी भी कम डीएनए की विरोहण संभवतः सजीव अस्थिरता का एक महत्वपूर्ण स्रोत है। | |||
== सामान्य | == सामान्य सजीव स्थिति == | ||
सामान्यतः किसी दिए गए प्रजाति (पौधे या जानवर) में एक व्यक्ति में सभी कोशिकाएं गुणसूत्रों की एक निरंतर संख्या दिखाती हैं, जो इस प्रजाति को परिभाषित करने वाले [[कुपोषण]] के रूप में जाना जाता है ([[विभिन्न जीवों के गुणसूत्रों की संख्या की सूची]] भी देखें), हालांकि कुछ प्रजातियां एक बहुत ही उच्च गुणसूत्रप्ररूप परिवर्तनशीलता प्रस्तुत करते हैं। मनुष्यों में, सजीव के प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र के भीतर अमीनो अम्ल को बदलने वाले उत्परिवर्तन केवल 0.35 प्रति पीढ़ी (प्रति पीढ़ी एक उत्परिवर्तित प्रोटीन से कम) के औसत पर होते हैं।<ref>{{cite journal |author=Keightley PD |title=मनुष्यों में नए उत्परिवर्तनों की दरें और फिटनेस परिणाम|journal=Genetics |volume=190 |issue=2 |pages=295–304 |date=February 2012 |pmid=22345605 |pmc=3276617 |doi=10.1534/genetics.111.134668 }}</ref> | |||
कभी-कभी, स्थिर | कभी-कभी, स्थिर गुणसूत्रप्ररूपवाली प्रजातियों में, गुणसूत्रों की सामान्य संख्या को संशोधित करने वाले यादृच्छिक बदलाव देखे जा सकते हैं। अन्य मामलों में, संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं (जैसे, [[क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन|केंद्रकीय ट्रांसलोकेशन]], [[विलोपन (आनुवांशिकी)]]) जो मानक केंद्रकीय पूरक को संशोधित करते हैं। इन मामलों में, यह संकेत दिया जाता है कि प्रभावित जीव सजीव अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता, या यहां तक कि गुणसूत्र अस्थिरता) प्रस्तुत करता है। सजीव अस्थिरता की प्रक्रिया अक्सर असुगुणिता की स्थिति की ओर ले जाती है, जिसमें कोशिकाएं एक गुणसूत्र संख्या प्रस्तुत करती हैं जो प्रजातियों के लिए सामान्य पूरक से अधिक या कम होती है। | ||
== | == सजीव अस्थिरता के कारण == | ||
{{Main|Replication stress}} | {{Main|Replication stress}} | ||
=== डीएनए प्रतिकृति दोष === | === डीएनए प्रतिकृति दोष === | ||
कोशिका चक्र में, प्रतिकृति के दौरान डीएनए | कोशिका चक्र में, प्रतिकृति के दौरान डीएनए सामान्यतः पर सबसे कमजोर होता है। प्रतिकृति बाधाओं को मार्गनिर्देशन करने में सक्षम होना चाहिए जैसे कि बंधे हुए प्रोटीन के साथ ठसाठस घाव वाले रंगसूत्रद्रव्य, एकल और दोहरा फंसे हुए खंडित जो प्रतिकृति शूल को रोक सकते हैं। प्रतिकृति में प्रत्येक प्रोटीन या किण्वक को डीएनए की एक पूर्ण प्रतिलिपि बनाने के लिए अपना कार्य अच्छी तरह से करना चाहिए। डीएनए पोलीमरेज़ या डीएनए लिगेज जैसे प्रोटीन के उत्परिवर्तन से प्रतिकृति की हानि हो सकती है और सहज केंद्रकीय विनिमय हो सकते हैं। <ref>{{cite journal|last1=Aguilera|first1=A|last2=Klein|first2=H. L.|title=Saccharomyces cerevisiae में इंट्राक्रोमोसोमल पुनर्संयोजन का आनुवंशिक नियंत्रण। I. अति-पुनर्संयोजन म्यूटेशनों का अलगाव और आनुवंशिक लक्षण वर्णन|journal=Genetics|date=Aug 1998|volume=4|issue=4|pages=779–790}}</ref> Tel1 और Mec1 (ATR, मनुष्यों में ATM) जैसे प्रोटीन एकल और दोहरा-लड़ खंडित का पता लगा सकते हैं और इसके पतन को रोकने के लिए प्रतिकृति शूल को स्थिर करने के लिए Rmr3 हेलिकेज जैसे कारकों की भर्ती कर सकते हैं। Tel1, Mec1, और Rmr3 हेलीकॉप्टर में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप केंद्रकीय लड़लड़पुनर्संयोजन में उल्लेखनीय वृद्धि होती है। एटीआर विशेष रूप से रुके हुए प्रतिकृति शूल्स और यूवी क्षति के परिणामस्वरूप एकल-लड़ खंडित का जवाब देता है जबकि एटीएम सीधे दोहरा-लड़ खंडित का जवाब देता है। ये प्रोटीन देर से प्रतिकृति उत्पत्ति की ज्वालन को रोकते हुए समसूत्रण में प्रगति को रोकते हैं जब तक कि डीएनए खंडित सीएचके 1 और सीएचके 2 को फ़ॉस्फोरीकर कर्मक द्वारा तय नहीं किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एस-चरण में सेल को अवरोध करने वाला संकेतन सोपान होता है। <ref>{{cite journal|last1=Cobb|first1=J. A.|title=Replisome अस्थिरता, कांटा पतन, और सकल क्रोमोसोमल पुनर्व्यवस्थाएँ Mec1 kinase और RecQ हेलिकेज़ म्यूटेशन से सहक्रियात्मक रूप से उत्पन्न होती हैं|journal=Genes & Development|date=Dec 2005|volume=19|issue=24|pages=3055–3069|doi=10.1101/gad.361805|pmid=16357221|pmc=1315408}}</ref> एकल लड़ खंडित के लिए, खंडित के स्थान तक प्रतिकृति होती है, फिर दूसरे लड़ को दोहरा लड़ खंडित बनाने के लिए निकल दिया जाता है, जिसे बाद में खंडित इंड्यूस्ड रेप्लीकेशन या समरूप पुनर्संयोजन द्वारा त्रुटि मुक्त आधार पट्ट के रूप में बहन अर्धगुणसूत्र का उपयोग करके विरोहण की जा सकती है।<ref>{{cite journal|last1=Cortes-Ledesma|first1=Felipe|last2=Aguilera|first2=Andres|title=एक निक के माध्यम से प्रतिकृति से उत्पन्न होने वाले डबल-स्ट्रैंड ब्रेक कोहेसीन-आश्रित बहन-क्रोमैटिड एक्सचेंज द्वारा मरम्मत की जाती है|journal=EMBO Reports|date=Sep 2006|volume=7|issue=9|pages=919–926|doi=10.1038/sj.embor.7400774|pmid=16888651|pmc=1559660}}</ref> एस-चरण नाका के अलावा, क्षणिक डीएनए क्षति की जांच के लिए जी1 और जी2 नाका मौजूद हैं जो यूवी क्षति जैसे उत्परिवर्तनों के कारण हो सकते हैं। एक उदाहरण सैकरोमाइसीज पोम्बे जीन rad9 है जो विकिरण के कारण डीएनए क्षति की उपस्थिति में देर से S/G2 चरण में कोशिकाओं को अवरोध करता है। दोषपूर्ण रेड9 के साथ खमीर कोशिकाएं विकिरण के बाद अवरोध करने में विफल रहीं, कोशिका विभाजन जारी रहा, और तेजी से मर गया; S/G2 चरण के अंत में वाइल्ड-टाइप rad9 वाली कोशिकाओं को सफलतापूर्वक अवरोध किया गया और व्यवहार्य बनी रही। जिन कोशिकाओं को अवरोध किया गया था वे जीवित रहने में सक्षम थीं क्योंकि एस/जी2 चरण में डीएनए की विरोहण करने वाले किण्वकों को पूरी तरह से कार्य करने की अनुमति दी गई थी।<ref>{{cite journal|last1=Weinert|first1=T. A.|last2=Hartwell|first2=L. H.|title=Cell cycle arrest of cdc mutants and specificity of the RAD9 checkpoint|journal=Genetics|date=May 1993|volume=134|issue=1|pages=63–80|doi=10.1093/genetics/134.1.63|pmid=8514150|pmc=1205445}}</ref> | ||
===नाज़ुक साइटें=== | ===नाज़ुक साइटें=== | ||
सजीव में हॉटस्पॉट होते हैं जहां डीएनए संश्लेषण के अवरोध के बाद डीएनए अनुक्रम अंतराल और टूटने के लिए प्रवण होते हैं जैसे उपरोक्त चेकपॉइंट अवरोधी में। इन साइटों को नाजुक साइट कहा जाता है, और सामान्यतः पर अधिकांश स्तनधारी सजीव में स्वाभाविक रूप से मौजूद हो सकते हैं या डीएनए-दोहराव विस्तार जैसे उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप शायद ही कभी होते हैं। दुर्लभ नाजुक स्थलों से अनुवांशिक रोग हो सकते हैं जैसे नाजुक एक्स मानसिक मंदता सिंड्रोम, पेशीतान दुष्पोषण , फ्रेडरिक का गतिभंग, और हंटिंग्टन रोग, जिनमें से अधिकांश डीएनए, आरएनए, या प्रोटीन स्तर पर दोहराव के विस्तार के कारण होते हैं।<ref>{{cite journal|last1=Durkin|first1=Sandra G.|last2=Glover|first2=Thomas W.|title=क्रोमोसोम फ्रैजाइल साइट्स|journal=Annual Review of Genetics|date=Dec 2007|volume=41|issue=1|pages=169–192|doi=10.1146/annurev.genet.41.042007.165900|pmid=17608616}}</ref> हालांकि, प्रतीत होता है हानिकारक, इन सामान्य नाजुक साइटों को खमीर और जीवाणु के लिए सभी तरह से संरक्षित किया जाता है। इन सर्वव्यापी साइटों को ट्राइन्यूक्लियोटाइड रिपीट की विशेषता है, सबसे अधिक सीजीजी, सीएजी, जीएए और जीसीएन। ये ट्रिन्यूक्लियोटाइड दोहराव हेयरपिन में बन सकते हैं, जिससे प्रतिकृति की कठिनाई हो सकती है। [[प्रतिकृति तनाव]] के तहत, जैसे दोषपूर्ण मशीनरी या आगे डीएनए क्षति, डीएनए टूट जाता है और इन नाजुक स्थलों पर अंतराल बन सकता है। रिपेयर के रूप में सिस्टर अर्धगुणसूत्र का उपयोग करना फुल-प्रूफ बैकअप नहीं है क्योंकि एन और एन+1 रिपीट की आसपास की डीएनए जानकारी वस्तुतः समान होती है, जिससे कॉपी नंबर भिन्नता होती है। उदाहरण के लिए, CGG की 16वीं कॉपी को सिस्टर अर्धगुणसूत्र में CGG की 13वीं कॉपी में मैप किया जा सकता है क्योंकि आसपास का डीएनए दोनों CGGCGGCGG… है, जिससे अंतिम डीएनए अनुक्रम में CGG की 3 अतिरिक्त प्रतियां मिलती हैं। | |||
=== ट्रांसक्रिप्शन से जुड़ी अस्थिरता === | === ट्रांसक्रिप्शन से जुड़ी अस्थिरता === | ||
ई. कोलाई और सैक्रोमाइसेस पोम्बे दोनों में, प्रतिलेखन साइटों में उच्च पुनर्संयोजन और उत्परिवर्तन दर होती है। | ई. कोलाई और सैक्रोमाइसेस पोम्बे दोनों में, प्रतिलेखन साइटों में उच्च पुनर्संयोजन और उत्परिवर्तन दर होती है। कूटलेखन या गैर-संलेखित लड़ सांचा लड़ की तुलना में अधिक म्यूटेशन जमा करता है। यह इस तथ्य के कारण है कि प्रतिलेखन के दौरान कूटलेखन लड़ एकल-लड़ है, जो दोहरा-लड़ डीएनए की तुलना में रासायनिक रूप से अधिक अस्थिर है। अनुलेखन के बढ़ाव के दौरान, एक विस्तारित आरएनए पोलीमरेज़ के पीछे सुपरकोइलिंग हो सकता है, जिससे एकल-फंसे हुए खंडित हो सकते हैं। जब कूटलेखन लड़ एकल-लड़ होता है, तो यह स्वयं के साथ संकरण भी कर सकता है, जिससे डीएनए माध्यमिक संरचनाएं बन सकती हैं जो प्रतिकृति से समझौता कर सकती हैं। ई. कोलाई में, जब GAA ट्रिपलेट्स को टाइप करने का प्रयास किया जाता है, जैसे कि फ्रेडरिक के एटैक्सिया में पाए जाने वाले, परिणामी RNA और टेम्प्लेट लड़ अलग-अलग रिपीट के बीच बेमेल लूप बना सकते हैं, कूटलेखन लड़ में पूरक सेगमेंट को अपने स्वयं के लूप बनाने के लिए उपलब्ध होते हैं जो प्रतिकृति को बाधित करते हैं। .<ref>{{cite journal|last1=Grabczyk|first1=E.|last2=Mancuso|first2=M.|last3=Sammarco|first3=M. C.|title=A persistent RNA-DNA hybrid formed by transcription of the Friedreich ataxia triplet repeat in live bacteria, and by T7 RNAP in vitro|journal=Nucleic Acids Research|date=Aug 2007|volume=35|issue=16|pages=5351–5359|doi=10.1093/nar/gkm589|pmid=17693431|pmc=2018641}}</ref> इसके अलावा, डीएनए की प्रतिकृति और डीएनए का प्रतिलेखन अस्थायी रूप से स्वतंत्र नहीं हैं; वे एक ही समय में हो सकते हैं और प्रतिकृति शूल और आरएनए पोलीमरेज़ कॉम्प्लेक्स के बीच टकराव का कारण बन सकते हैं। एस। सेरेविसिया में, Rrm3 हेलिकेज़ खमीर सजीव में अत्यधिक संचरित जीन में पाया जाता है, जिसे ऊपर वर्णित एक स्टालिंग प्रतिकृति शूल को स्थिर करने के लिए भर्ती किया जाता है। इससे पता चलता है कि प्रतिलेखन प्रतिकृति के लिए एक बाधा है, जो क्रोमेटिन में बढ़े हुए तनाव को बढ़ा सकता है, जो कि अवांछित प्रतिकृति शूल और प्रतिलेखन प्रारंभ साइट के बीच की छोटी दूरी को बढ़ाता है, जिससे संभावित रूप से एकल-फंसे हुए डीएनए टूट जाते हैं। खमीर में, डीएनए प्रतिकृति शूल की आगे की यात्रा को रोकने के लिए प्रोटीन ट्रांसक्रिप्शन यूनिट के 3' पर बाधाओं के रूप में कार्य करते हैं।<ref>{{cite journal|last1=Trautinger|first1=Brigitte W.|last2=Jaktaji|first2=Razieh P.|last3=Rusakova|first3=Ekaterina|last4=Lloyd|first4=Robert G.|title=आरएनए पोलीमरेज़ मॉड्यूलेटर और डीएनए मरम्मत गतिविधियां डीएनए प्रतिकृति और प्रतिलेखन के बीच संघर्ष को हल करती हैं|journal=Molecular Cell|date=July 2005|volume=19|issue=2|pages=247–258|doi=10.1016/j.molcel.2005.06.004|pmid=16039593|doi-access=free}}</ref> | ||
=== आनुवंशिक परिवर्तनशीलता बढ़ाएँ === | === आनुवंशिक परिवर्तनशीलता बढ़ाएँ === | ||
सजीव के कुछ हिस्सों में जीवित रहने के लिए परिवर्तनशीलता आवश्यक है। ऐसा ही एक लोकेल Ig जीन है। प्री-बी सेल में, इस क्षेत्र में सभी वी, डी और जे सेगमेंट होते हैं। बी सेल के विकास के दौरान, एक विशिष्ट वी, डी, और जे सेगमेंट को अंतिम जीन बनाने के लिए एक साथ विभाजित करने के लिए चुना जाता है, जो आरएजी1 और आरएजी2 पुनः संयोजक द्वारा उत्प्रेरित होता है। सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनेज (एआईडी) फिर साइटिडिन को यूरैसिल में परिवर्तित करता है। यूरेसिल सामान्य रूप से डीएनए में मौजूद नहीं होता है, और इस प्रकार आधार को एक्साइज किया जाता है और निक को दोहरा-लड़ खंडित में परिवर्तित किया जाता है जिसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचजेजे) द्वारा विरोहण की जाती है। यह प्रक्रिया बहुत त्रुटि-प्रवण है और दैहिक अतिपरिवर्तन की ओर ले जाती है। संक्रमण के खिलाफ स्तनधारी अस्तित्व को सुनिश्चित करने में यह सजीविक अस्थिरता महत्वपूर्ण है। वी, डी, जे पुनर्संयोजन लाखों अद्वितीय बी-सेल रिसेप्टर्स सुनिश्चित कर सकता है; हालाँकि, NHEJ द्वारा यादृच्छिक विरोहण भिन्नता का परिचय देती है जो एक रिसेप्टर बना सकती है जो एंटीजन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ बंध सकती है।<ref>{{cite journal|last1=Schrader|first1=Carol E.|last2=Guikema|first2=Jeroen E. J.|last3=Linehan|first3=Erin K.|last4=Selsing|first4=Erik|last5=Stavnezer|first5=Janet|title=कक्षा स्विच पुनर्संयोजन में सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनमिनस-आश्रित डीएनए सेल चक्र के G1 चरण के दौरान होता है और बेमेल मरम्मत पर निर्भर करता है|journal=Journal of Immunology|date=Nov 2007|volume=179|issue=9|pages=6064–6071|doi=10.4049/jimmunol.179.9.6064|pmid=17947680|doi-access=free}}</ref> | |||
==न्यूरॉनल और न्यूरोमस्कुलर रोग में== | ==न्यूरॉनल और न्यूरोमस्कुलर रोग में== | ||
लगभग 200 न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोमस्कुलर विकारों में से 15 में डीएनए की | लगभग 200 न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोमस्कुलर विकारों में से 15 में डीएनए की विरोहण के रास्ते या अत्यधिक जीनोटॉक्सिक ऑक्सीडेटिव तनाव में विरासत में मिली या अधिग्रहित दोष का स्पष्ट लिंक है।<ref>{{cite journal | last1 = Subba Rao | first1 = K | year = 2007 | title = Mechanisms of disease: DNA repair defects and neurological disease | journal = Nat Clin Pract Neurol | volume = 3 | issue = 3| pages = 162–72 | doi = 10.1038/ncpneuro0448 | pmid = 17342192 | s2cid = 12930631 }}</ref><ref>{{cite journal | last1 = Jeppesen | first1 = DK | last2 = Bohr | first2 = VA | last3 = Stevnsner | first3 = T | date = 2011 | title = न्यूरोडीजेनेरेशन में डीएनए की मरम्मत की कमी| journal = Prog Neurobiol | volume = 94 | issue = 2| pages = 166–200 | doi = 10.1016/j.pneurobio.2011.04.013 | pmid = 21550379 | pmc=3123739}}</ref> उनमें से पांच ([[ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसम]], कॉकेन सिंड्रोम, [[ट्राइकोथियोडिस्ट्रॉफी]], डाउन सिंड्रोम और [[ट्रिपल-ए सिंड्रोम]]) डीएनए न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर पाथवे में दोष है। छः (एक्सोनल न्यूरोपैथी -1, हंटिंग्टन रोग, अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, डाउन सिंड्रोम और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के साथ स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सिया) बढ़ते ऑक्सीडेटिव तनाव से परिणाम प्रतीत होता है, और डीएनए को नुकसान को संभालने के लिए बेस एक्सिशन विरोहण मार्ग की अक्षमता इसकी वजह से। उनमें से चार (हंटिंगटन रोग, विभिन्न [[स्पिनोसेरेबेलर गतिभंग]], फ्रेड्रेइच के गतिभंग और पेशीतान दुष्पोषण प्रकार 1 और 2) में अक्सर डीएनए में दोहराए जाने वाले अनुक्रमों का असामान्य विस्तार होता है, जो संभवतः सजीव अस्थिरता के कारण होता है। चार (गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया, गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया-जैसे विकार, [[निज्मेजेन टूटना सिंड्रोम]] और अल्जाइमर रोग) डीएनए दोहरा-लड़ खंडित की विरोहण में सम्मिलित जीनों में दोषपूर्ण हैं। कुल मिलाकर, ऐसा लगता है कि ऑक्सीडेटिव तनाव मस्तिष्क में सजीविक अस्थिरता का एक प्रमुख कारण है। एक विशेष न्यूरोलॉजिकल बीमारी तब उत्पन्न होती है जब सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव को रोकने वाले मार्ग की कमी होती है, या एक डीएनए विरोहण मार्ग जो सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव से होने वाले नुकसान की विरोहण करता है, की कमी होती है। | ||
==[[कैंसर]] में == | ==[[कैंसर]] में == | ||
कैंसर में, परिवर्तन से पहले या उसके परिणामस्वरूप | कैंसर में, परिवर्तन से पहले या उसके परिणामस्वरूप सजीव अस्थिरता हो सकती है।<ref>{{Citation | ||
| title = Unbalanced replication as a major source of genetic instability in cancer cells | | title = Unbalanced replication as a major source of genetic instability in cancer cells | ||
| date = 2012 | | date = 2012 | ||
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| last1 = Corcos | first1 = D. | | last1 = Corcos | first1 = D. | ||
| pmc = 3484411 | | pmc = 3484411 | ||
| issue = 3}}</ref> | | issue = 3}}</ref> सजीव अस्थिरता [[डीएनए]] या गुणसूत्रों की अतिरिक्त प्रतियों के संचय, केंद्रकीय ट्रांसलोकेशन, केंद्रकीय व्युत्क्रम, क्रोमोसोम विलोपन (आनुवांशिकी), डीएनए में एकल-लड़ खंडित, डीएनए में [[ डबल स्ट्रैंड टूटना | दोहरा लड़ टूटना]] , डीएनए में विदेशी पदार्थों के अंतर्संबंध को संदर्भित कर सकती है। दोहरा हेलिक्स, या डीएनए तृतीयक संरचना में कोई असामान्य परिवर्तन जो या तो डीएनए की हानि, या जीनों के गलत अभिव्यक्ति का कारण बन सकता है। कैंसर कोशिकाओं में सजीव अस्थिरता (साथ ही असुगुणिता) की स्थिति आम है, और उन्हें इन कोशिकाओं के लिए एक पहचान माना जाता है। इन घटनाओं की अप्रत्याशित प्रकृति भी ट्यूमर कोशिकाओं के बीच देखी गई [[ट्यूमर विषमता]] में एक मुख्य योगदानकर्ता है। | ||
वर्तमान में यह स्वीकार किया जाता है कि कई आनुवंशिक त्रुटियों के संचय के कारण छिटपुट ट्यूमर (गैर-पारिवारिक) उत्पन्न होते हैं।<ref>{{Citation | वर्तमान में यह स्वीकार किया जाता है कि कई आनुवंशिक त्रुटियों के संचय के कारण छिटपुट ट्यूमर (गैर-पारिवारिक) उत्पन्न होते हैं।<ref>{{Citation | ||
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}}</ref> [[ट्यूमरोजेनेसिस]] की प्रक्रिया के दौरान, यह ज्ञात है कि [[द्विगुणित]] कोशिकाएं | }}</ref> [[ट्यूमरोजेनेसिस]] की प्रक्रिया के दौरान, यह ज्ञात है कि [[द्विगुणित]] कोशिकाएं सजीव अखंडता ([[कार्यवाहक जीन]]) को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार जीनों में उत्परिवर्तन प्राप्त करती हैं, साथ ही उन जीनों में जो सीधे कोशिकीय प्रसार ([[द्वारपाल जीन]]) को नियंत्रित कर रहे हैं।<ref>{{Citation | ||
| title = Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers | | title = Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers | ||
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}}</ref> डीएनए की | }}</ref> डीएनए की विरोहण में कमियों के कारण, या गुणसूत्रों के नुकसान या लाभ के कारण, या बड़े पैमाने पर केंद्रकीय पुनर्गठन के कारण आनुवंशिक अस्थिरता उत्पन्न हो सकती है। आनुवंशिक स्थिरता खोने से ट्यूमर के विकास में मदद मिलेगी, क्योंकि यह म्यूटेंट की पीढ़ी का समर्थन करता है जिसे पर्यावरण द्वारा चुना जा सकता है।<ref>{{Citation | ||
| title = Genetic instability and darwinian selection in tumours | | title = Genetic instability and darwinian selection in tumours | ||
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[[ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण]] का | [[ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण]] का सजीविक अस्थिरता में योगदान करने वाले डीएनए विरोहण मार्गों पर एक निरोधात्मक प्रभाव होता है, जो ट्यूमर के अस्तित्व, प्रसार और घातक परिवर्तन को बढ़ावा देता है।<ref>{{Citation | ||
| title = DNA damage response – A double-edged sword in cancer prevention and cancer therapy | | title = DNA damage response – A double-edged sword in cancer prevention and cancer therapy | ||
| date = 2015 | | date = 2015 | ||
| Line 116: | Line 114: | ||
=== कैंसर के बिना म्यूटेशन की कम आवृत्ति === | === कैंसर के बिना म्यूटेशन की कम आवृत्ति === | ||
मानव | मानव सजीव के प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र, जिसे सामूहिक रूप से [[ exome ]] कहा जाता है, कुल सजीव का केवल 1.5% है।<ref name="pmid11237011">{{cite journal | author = Lander ES | author2 = Linton LM | author3 = Birren B | author4 = Nusbaum C | author5 = Zody MC| author6 = Baldwin J | author7 = Devon K| author8 = Dewar K | author9 = Doyle M| author10 = FitzHugh W | title = प्रारंभिक अनुक्रमण और मानव जीनोम का विश्लेषण| journal = Nature | volume = 409 | issue = 6822 | pages = 860–921 |date=February 2001 | pmid = 11237011 | doi = 10.1038/35057062 |display-authors=etal| bibcode = 2001Natur.409..860L | url = https://deepblue.lib.umich.edu/bitstream/2027.42/62798/1/409860a0.pdf | doi-access = free }}</ref> जैसा कि ऊपर बताया गया है, सामान्यतः पर मनुष्यों में एक्सोम प्रति पीढ़ी (माता-पिता से बच्चे) में औसतन केवल 0.35 म्यूटेशन होते हैं। पूरे सजीव में (गैर-प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्रों सहित) मनुष्यों में प्रति पीढ़ी केवल लगभग 70 नए उत्परिवर्तन होते हैं।<ref>{{cite journal |author=Roach JC |author2=Glusman G |author3=Smit AF |title=संपूर्ण-जीनोम अनुक्रमण द्वारा एक पारिवारिक चौकड़ी में आनुवंशिक वंशानुक्रम का विश्लेषण|journal=Science |volume=328 |issue=5978 |pages=636–9 |date=April 2010 |pmid=20220176 |pmc=3037280 |doi=10.1126/science.1186802 |display-authors=etal|bibcode=2010Sci...328..636R }}</ref><ref>{{cite journal |author=Campbell CD |author2=Chong JX |author3=Malig M|title=एक संस्थापक आबादी में स्वयुग्मजता का उपयोग करके मानव उत्परिवर्तन दर का अनुमान लगाना|journal=Nat. Genet. |volume=44 |issue=11 |pages=1277–81 |date=November 2012 |pmid=23001126 |pmc=3483378 |doi=10.1038/ng.2418 |display-authors=etal}}</ref> | ||
===कैंसर में उत्परिवर्तन के कारण=== | ===कैंसर में उत्परिवर्तन के कारण=== | ||
कैंसर में उत्परिवर्तन का संभावित प्रमुख अंतर्निहित कारण डीएनए की क्षति है।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} उदाहरण के लिए, फेफड़े के कैंसर के मामले में, डीएनए की क्षति [[ बहिर्जात ]] [[ genotoxicity ]] तम्बाकू के धुएं (जैसे एक्रोलिन, फॉर्मलाडेहाइड, एक्रिलोनिट्राइल, 1,3-ब्यूटाडाइन, एसीटैल्डिहाइड, एथिलीन ऑक्साइड और आइसोप्रीन) में एजेंटों के कारण होती है।<ref>{{cite journal | last1 = Cunningham | first1 = FH | last2 = Fiebelkorn | first2 = S | last3 = Johnson | first3 = M | last4 = Meredith | first4 = C | date = 2011 | title = A novel application of the Margin of Exposure approach: segregation of tobacco smoke toxicants | journal = Food Chem Toxicol | volume = 49 | issue = 11| pages = 2921–2933 | doi = 10.1016/j.fct.2011.07.019 | pmid = 21802474 }}</ref> डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति भी बहुत बार-बार होती है, मानव कोशिकाओं के | कैंसर में उत्परिवर्तन का संभावित प्रमुख अंतर्निहित कारण डीएनए की क्षति है।{{Citation needed|date=December 2019|reason=removed citation to predatory publisher content}} उदाहरण के लिए, फेफड़े के कैंसर के मामले में, डीएनए की क्षति [[ बहिर्जात ]] [[ genotoxicity ]] तम्बाकू के धुएं (जैसे एक्रोलिन, फॉर्मलाडेहाइड, एक्रिलोनिट्राइल, 1,3-ब्यूटाडाइन, एसीटैल्डिहाइड, एथिलीन ऑक्साइड और आइसोप्रीन) में एजेंटों के कारण होती है।<ref>{{cite journal | last1 = Cunningham | first1 = FH | last2 = Fiebelkorn | first2 = S | last3 = Johnson | first3 = M | last4 = Meredith | first4 = C | date = 2011 | title = A novel application of the Margin of Exposure approach: segregation of tobacco smoke toxicants | journal = Food Chem Toxicol | volume = 49 | issue = 11| pages = 2921–2933 | doi = 10.1016/j.fct.2011.07.019 | pmid = 21802474 }}</ref> डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति भी बहुत बार-बार होती है, मानव कोशिकाओं के सजीव में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है (डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) देखें)। बाहरी और अंतर्जात रूप से होने वाले नुकसान को गलत [[ अनुवाद संश्लेषण ]] या गलत डीएनए रिपेयर (जैसे [[गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग]]) द्वारा म्यूटेशन में परिवर्तित किया जा सकता है। इसके अलावा, डीएनए की क्षति भी डीएनए की विरोहण के दौरान अनुजातपरिवर्तन को जन्म दे सकती है।<ref>{{cite journal | last1 = Cuozzo | first1 = C | last2 = Porcellini | first2 = A | last3 = Angrisano | first3 = T | last4 = Morano | first4 = A | last5 = Lee | first5 = B | last6 = Di Pardo | first6 = A | last7 = Messina | first7 = S | last8 = Iuliano | first8 = R | last9 = Fusco | first9 = A | last10 = Santillo | first10 = MR | last11 = Muller | first11 = MT | last12 = Chiariotti | first12 = L | last13 = Gottesman | first13 = ME | last14 = Avvedimento | first14 = EV | date = 2007 | title = डीएनए क्षति, होमोलॉजी-निर्देशित मरम्मत और डीएनए मेथिलिकरण| journal = PLOS Genet | volume = 3 | issue = 7| page = e110 | doi = 10.1371/journal.pgen.0030110 | pmid = 17616978 | pmc=1913100}}</ref><ref>{{cite journal | last1 = O'Hagan | first1 = HM | last2 = Mohammad | first2 = HP | last3 = Baylin | first3 = SB | year = 2008 | title = डबल स्ट्रैंड ब्रेक एक बहिर्जात प्रमोटर CpG द्वीप में जीन साइलेंसिंग और डीएनए मेथिलिकरण की SIRT1-निर्भर शुरुआत शुरू कर सकता है| journal = PLOS Genet | volume = 4 | issue = 8| page = e1000155 | doi = 10.1371/journal.pgen.1000155 | pmid = 18704159 | pmc = 2491723 }}</ref><ref>{{cite journal | last1 = Gottschalk | first1 = AJ | last2 = Timinszky | first2 = G | last3 = Kong | first3 = SE | last4 = Jin | first4 = J | last5 = Cai | first5 = Y | last6 = Swanson | first6 = SK | last7 = Washburn | first7 = MP | last8 = Florens | first8 = L | last9 = Ladurner | first9 = AG | last10 = Conaway | first10 = JW | last11 = Conaway | first11 = RC | year = 2009 | title = पॉली (ADP-राइबोसिल) ation एक ATP-निर्भर क्रोमेटिन रीमोडेलर की भर्ती और सक्रियण को निर्देशित करता है| journal = Proc Natl Acad Sci U S A | volume = 106 | issue = 33| pages = 13770–4 | doi = 10.1073/pnas.0906920106 | pmid = 19666485 | pmc = 2722505 | bibcode = 2009PNAS..10613770G | doi-access = free }}</ref> म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन (एपिम्यूटेशन) दोनों ही नियोप्लाज्म # मैलिग्नेंट नियोप्लाज्म की प्रगति में योगदान कर सकते हैं। | ||
===कैंसर में बहुत बार-बार उत्परिवर्तन === | ===कैंसर में बहुत बार-बार उत्परिवर्तन === | ||
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कैंसर के एक्सोम (प्रोटीन | जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कैंसर के एक्सोम (प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र) में लगभग 3 या 4 चालक उत्परिवर्तन और 60 यात्री उत्परिवर्तन होते हैं।<ref name=Vogelstein /> हालांकि, गैर-कूटलेखन डीएनए|डीएनए के गैर-प्रोटीन-कूटलेखन क्षेत्रों में बहुत बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। स्तन कैंसर ऊतक के नमूने के पूरे सजीव में डीएनए अनुक्रम म्यूटेशन की औसत संख्या लगभग 20,000 है।<ref name="pmid22492626">{{cite journal | author = Yost SE | author2 = Smith EN | author3 = Schwab RB | author4 = Bao L | author5 = Jung H| author6 = Wang X | author7 = Voest E | author8 = Pierce JP | author9 = Messer K| author10 = Parker BA | author11 = Harismendy O| author12 = Frazer KA | title = फॉर्मेलिन-फिक्स्ड स्तन कैंसर नमूनों के पूरे जीनोम अनुक्रम में उच्च-आत्मविश्वास दैहिक उत्परिवर्तन की पहचान| journal = Nucleic Acids Res. | volume = 40 | issue = 14 | pages = e107 |date=August 2012 | pmid = 22492626 | pmc = 3413110 | doi = 10.1093/nar/gks299 }}</ref> एक औसत मेलेनोमा ऊतक के नमूने में (जहां मेलेनोमा में उच्च एक्सोम म्यूटेशन आवृत्ति होती है<ref name=Vogelstein /> डीएनए अनुक्रम म्यूटेशन की कुल संख्या लगभग 80,000 है।<ref name="pmid22622578">{{cite journal | author = Berger MF | author2 = Hodis E | author3 = Heffernan TP | author4 = Deribe YL | author5 = Lawrence MS | author6 = Protopopov A | author7 = Ivanova E | author8 = Watson IR | author9 = Nickerson E | author10 = Ghosh P | author11 = Zhang H| author12 = Zeid R | author13 = Ren X| author14 = Cibulskis K | author15 = Sivachenko AY| author16 = Wagle N | author17 = Sucker A| author18 = Sougnez C | author19 = Onofrio R| author20 = Ambrogio L | author21 = Auclair D| author22 = Fennell T | author23 = Carter SL| author24 = Drier Y | author25 = Stojanov P | author26 = Singer MA | author27 = Voet D | author28 = Jing R | author29 = Saksena G| author30 = Barretina J | author31 = Ramos AH | author32 = Pugh TJ | author33 = Stransky N | author34 = Parkin M | author35 = Winckler W| author36 = Mahan S | author37 = Ardlie K| author38 = Baldwin J | author39 = Wargo J| author40 = Schadendorf D | author41 = Meyerson M| author42 = Gabriel SB| author43 = Golub TR| author44 = Wagner SN| author45 = Lander ES| author46 = Getz G| author47 = Chin L| author48 = Garraway LA | title = Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations | journal = Nature | volume = 485 | issue = 7399 | pages = 502–6 |date=May 2012 | pmid = 22622578 | pmc = 3367798 | doi = 10.1038/nature11071 | bibcode = 2012Natur.485..502B }}</ref> | ||
===कैंसर में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति के कारण === | ===कैंसर में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति के कारण === | ||
कैंसर के भीतर कुल | कैंसर के भीतर कुल सजीव में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति से पता चलता है कि, अक्सर, प्रारंभिक कार्सिनोजेनिक परिवर्तन डीएनए की विरोहण में कमी हो सकती है। [[डीएनए बेमेल मरम्मत|डीएनए बेमेल विरोहण]] में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर काफी हद तक (कभी-कभी 100 गुना) बढ़ जाती है<ref name=Narayanan>{{cite journal | author = Narayanan L | author2 = Fritzell JA | author3 = Baker SM| author4 = Liskay RM | author5 = Glazer PM | title = Elevated levels of mutation in multiple tissues of mice deficient in the DNA mismatch repair gene Pms2 | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 94 | issue = 7 | pages = 3122–7 |date=April 1997 | pmid = 9096356 | pmc = 20332 | doi = 10.1073/pnas.94.7.3122 | bibcode = 1997PNAS...94.3122N | doi-access = free }}</ref><ref name=Hegan>{{cite journal | author = Hegan DC | author2 = Narayanan L | author3 = Jirik FR| author4 = Edelmann W | author5 = Liskay RM | author6 = Glazer PM | title = Differing patterns of genetic instability in mice deficient in the mismatch repair genes Pms2, Mlh1, Msh2, Msh3 and Msh6 | journal = Carcinogenesis | volume = 27 | issue = 12 | pages = 2402–8 |date=December 2006 | pmid = 16728433 | pmc = 2612936 | doi = 10.1093/carcin/bgl079 }}</ref> या [[सजातीय पुनर्संयोजन]] डीएनए की विरोहण में।<ref name=Tutt>{{cite journal | author = Tutt AN | author2 = van Oostrom CT | author3 = Ross GM| author4 = van Steeg H | author5 = Ashworth A | title = Disruption of Brca2 increases the spontaneous mutation rate in vivo: synergism with ionizing radiation | journal = EMBO Rep. | volume = 3 | issue = 3 | pages = 255–60 |date=March 2002 | pmid = 11850397 | pmc = 1084010 | doi = 10.1093/embo-reports/kvf037 }}</ref> इसके अलावा, डीएनए विरोहण जीन [[ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन]] में दोषपूर्ण मानव में केंद्रकीय पुनर्व्यवस्था और असुगुणिता वृद्धि।<ref>{{cite journal | last1 = German | first1 = J | date = Mar 1969 | title = ब्लूम का सिंड्रोम। I. पहले सत्ताईस रोगियों में आनुवंशिक और नैदानिक अवलोकन| journal = Am J Hum Genet | volume = 21 | issue = 2| pages = 196–227 | pmid = 5770175 | pmc=1706430}}</ref> | ||
डीएनए की | डीएनए की विरोहण में कमी ही डीएनए के नुकसान को जमा करने की अनुमति दे सकती है, और उन नुकसानों में से कुछ के बाद त्रुटि-प्रवण डीएनए की विरोहण म्यूटेशन को जन्म दे सकती है। इसके अलावा, इन संचित डीएनए क्षतियों की दोषपूर्ण विरोहण अनुजातको जन्म दे सकती है। जबकि एक डीएनए विरोहण जीन में एक उत्परिवर्तन या एपिमुटेशन स्वयं एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा, ऐसे विरोहण दोष को एक सेल में एक यात्री के रूप में ले जाया जा सकता है जब सेल एक अतिरिक्त म्यूटेशन/एपिमुटेशन प्राप्त करता है जो प्रोलिफेरेटिव लाभ प्रदान करता है। प्रोलिफेरेटिव फायदे और एक या एक से अधिक डीएनए विरोहण दोषों (बहुत उच्च उत्परिवर्तन दर के कारण) वाली ऐसी कोशिकाएं, कैंसर में अक्सर देखे जाने वाले 20,000 से 80,000 कुल सजीव म्यूटेशन को जन्म देती हैं। | ||
=== कैंसर में डीएनए की | === कैंसर में डीएनए की विरोहण की कमी === | ||
दैहिक कोशिकाओं में, डीएनए की | दैहिक कोशिकाओं में, डीएनए की विरोहण में कमी कभी-कभी डीएनए की विरोहण करने वाले जीन में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होती है, लेकिन डीएनए की विरोहण करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमी के कारण अधिक बार होती है। इस प्रकार, 113 कोलोरेक्टल कैंसर के एक क्रम में, केवल चार में डीएनए की विरोहण करने वाले जीन एमजीएमटी में दैहिक मिसेज़ म्यूटेशन थे, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसर ने एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया था।<ref name="pmid15888787">{{cite journal | author = Halford S | author2 = Rowan A | author3 = Sawyer E| author4 = Talbot I | author5 = Tomlinson I | title = O(6)-methylguanine methyltransferase in colorectal cancers: detection of mutations, loss of expression, and weak association with G:C>A:T transitions | journal = Gut | volume = 54 | issue = 6 | pages = 797–802 |date=June 2005 | pmid = 15888787 | pmc = 1774551 | doi = 10.1136/gut.2004.059535 }}</ref> लेख अनुजात(कैंसर में अनुभाग डीएनए विरोहण अनुजातदेखें) में सूचीबद्ध पांच रिपोर्ट ने साक्ष्य प्रस्तुत किया कि एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण 40% से 90% कोलोरेक्टल कैंसर ने एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया है। | ||
इसी तरह, कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों को बेमेल | इसी तरह, कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों को बेमेल विरोहण की कमी और डीएनए की विरोहण जीन पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी के रूप में वर्गीकृत किया गया था, पीएमएस 2 जीन में उत्परिवर्तन के कारण 6 में पीएमएस 2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसके जोड़ीदार साथी एमएलएच 1 को दमित किया गया था। प्रवर्तक मेथिलिकरण के लिए (MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 प्रोटीन अस्थिर है)।<ref>{{cite journal | last1 = Truninger | first1 = K | last2 = Menigatti | first2 = M | last3 = Luz | first3 = J | last4 = Russell | first4 = A | last5 = Haider | first5 = R | last6 = Gebbers | first6 = JO | last7 = Bannwart | first7 = F | last8 = Yurtsever | first8 = H | last9 = Neuweiler | first9 = J | last10 = Riehle | first10 = HM | last11 = Cattaruzza | first11 = MS | last12 = Heinimann | first12 = K | last13 = Schär | first13 = P | last14 = Jiricny | first14 = J | last15 = Marra | first15 = G | date = 2005 | title = Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer | journal = Gastroenterology | volume = 128 | issue = 5| pages = 1160–1171 | doi = 10.1053/j.gastro.2005.01.056 | pmid = 15887099 }}</ref> PMS2 अभिव्यक्ति के नुकसान के अन्य 10 मामलों की संभावना microRNA, miR-155 के एपिजेनेटिक ओवरएक्प्रेशन के कारण हुई, जो MLH1 को डाउन-रेगुलेट करता है।<ref>{{cite journal | last1 = Valeri | first1 = N | last2 = Gasparini | first2 = P | last3 = Fabbri | first3 = M | last4 = Braconi | first4 = C | last5 = Veronese | first5 = A | last6 = Lovat | first6 = F | last7 = Adair | first7 = B | last8 = Vannini | first8 = I | last9 = Fanini | first9 = F | last10 = Bottoni | first10 = A | last11 = Costinean | first11 = S | last12 = Sandhu | first12 = SK | last13 = Nuovo | first13 = GJ | last14 = Alder | first14 = H | last15 = Gafa | first15 = R | last16 = Calore | first16 = F | last17 = Ferracin | first17 = M | last18 = Lanza | first18 = G | last19 = Volinia | first19 = S | last20 = Negrini | first20 = M | last21 = Mcllhatton | first21 = MA | last22 = Amadori | first22 = D | last23 = Fishel | first23 = R | last24 = Croce | first24 = CM | date = 2010 | title = Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 | journal = Proc Natl Acad Sci USA | volume = 107 | issue = 15| pages = 6982–6987 | doi = 10.1073/pnas.1002472107 | pmid = 20351277 | pmc=2872463| bibcode = 2010PNAS..107.6982V | doi-access = free }}</ref> | ||
[[कैंसर एपिजेनेटिक्स]] | [[कैंसर एपिजेनेटिक्स|कैंसर]] अनुजातमें (अनुभाग कैंसर एपिजेनेटिक्स#डीएनए रिपेयर जीन में एपिम्यूटेशन की आवृत्ति देखें), छिटपुट कैंसर में डीएनए रिपेयर जीन में पाई जाने वाली एपिजेनेटिक कमियों की आंशिक सूची है। इनमें [[BRCA1]], [[WRN (जीन)]], [[FANCB]], [[FANCF]], [[O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़]], [[MLH1]], [[MSH2]], [[MSH4]], [[ERCC1]], XPF, [[NEIL1]] और Ataxia telangiectasia उत्परिवर्तित जीनों में 13-100% के बीच एपिजेनेटिक दोष सम्मिलित हैं। स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन सहित कैंसर में। ईआरसीसी1, एक्सपीएफ और/या पीएमएस2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन एपिजेनेटिक कमियां मूल्यांकन किए गए 49 कोलन कैंसर के बहुमत में एक साथ पाई गईं।<ref>{{cite journal | last1 = Facista | first1 = A | last2 = Nguyen | first2 = H | last3 = Lewis | first3 = C | last4 = Prasad | first4 = AR | last5 = Ramsey | first5 = L | last6 = Zaitlin | first6 = B | last7 = Nfonsam | first7 = V | last8 = Krouse | first8 = RS | last9 = Bernstein | first9 = H | last10 = Payne | first10 = CM | last11 = Stern | first11 = S | last12 = Oatman | first12 = N | last13 = Banerjee | first13 = B | last14 = Bernstein | first14 = C | date = 2012 | title = छिटपुट बृहदान्त्र कैंसर के लिए प्रारंभिक प्रगति में डीएनए मरम्मत एंजाइमों की कमी की अभिव्यक्ति| journal = Genome Integr | volume = 3 | issue = 1| page = 3 | doi = 10.1186/2041-9414-3-3 | pmid = 22494821 | pmc=3351028}}</ref> इनमें से कुछ डीएनए की विरोहण की कमियां [[माइक्रो RNA]] में एपिम्यूटेशन के कारण हो सकती हैं जैसा कि माइक्रोआरएनए लेख अनुभाग में माइक्रोआरएनए#एमआईआरएनए, डीएनए की विरोहण और कैंसर|एमआईआरएनए, डीएनए की विरोहण और कैंसर शीर्षक से संक्षेप किया गया है। | ||
=== | === सजीव अस्थिरता के परिणामस्वरूप लिम्फोमास === | ||
कैंसर | कैंसर सामान्यतः पर एक ट्यूमर रिप्रेसर के विघटन या एक ऑन्कोजीन के अपचयन के परिणामस्वरूप होता है। यह जानकर कि विकास के दौरान बी-कोशिकाएं डीएनए टूटने का अनुभव करती हैं, लिम्फोमा के सजीव को अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकती हैं। कई प्रकार के लिंफोमा केंद्रकीय ट्रांसलोकेशन के कारण होते हैं, जो डीएनए में टूटने से उत्पन्न हो सकते हैं, जिससे गलत जुड़ाव हो सकता है। बर्किट के लिंफोमा में, [[c-myc]], एक ट्रांसक्रिप्शन कारक को एन्कूटलेखन करने वाला एक ऑन्कोजीन, इम्युनोग्लोबुलिन जीन के प्रवर्तक के बाद एक स्थिति में स्थानांतरित हो जाता है, जिससे c-myc ट्रांसक्रिप्शन का अपचयन होता है। चूंकि इम्युनोग्लोबुलिन एक लिम्फोसाइट के लिए आवश्यक हैं और एंटीजन का पता लगाने के लिए अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, तब c-myc भी अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, जिससे इसके [[जैविक लक्ष्य]]ों का प्रतिलेखन होता है, जो कोशिका प्रसार में सम्मिलित होते हैं। [[मेंटल सेल लिंफोमा]] की पहचान इम्युनोग्लोबुलिन लोकस में [[साइक्लिन डी1]] के संलयन से होती है। साइक्लिन डी1 आरबी को रोकता है, एक ट्यूमर शमनकर्ता, जिससे ट्यूमरजेनिसिस होता है। [[कूपिक लिंफोमा]] का परिणाम इम्युनोग्लोबुलिन प्रमोटर के बीसीएल -2 जीन में अनुवाद से होता है, जो बीसीएल -2 प्रोटीन के उच्च स्तर को जन्म देता है, जो एपोप्टोसिस को रोकता है। डीएनए-क्षतिग्रस्त बी-कोशिकाएं अब एपोप्टोसिस से नहीं गुजरती हैं, जिससे आगे उत्परिवर्तन होता है जो चालक जीन को प्रभावित कर सकता है, जिससे ट्यूमरजेनिसिस हो सकता है।<ref>{{cite journal|last1=Zheng|first1=Jie|title=ऑन्कोजेनिक क्रोमोसोमल ट्रांसलोकेशन और मानव कैंसर (समीक्षा)|journal=Oncology Reports|date=Nov 2013|volume=30|issue=5|pages=2011–2019|doi=10.3892/or.2013.2677|pmid=23970180|doi-access=free}}</ref> ऑन्कोजीन में स्थानान्तरण का स्थान [[सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनमिनस]] के लक्ष्य क्षेत्रों के संरचनात्मक गुणों को साझा करता है, यह सुझाव देता है कि ऑन्कोजीन एआईडी का एक संभावित लक्ष्य था, जिससे एक दोहरा-लड़ खंडित होता है जिसे गैर-इम्युनोग्लोबुलिन जीन लोकस में स्थानांतरित किया गया था। सजातीय अंत में सम्मिलित होने की विरोहण।<ref>{{cite book|last1=Ramiro|first1=Almudena|last2=San-Marin|first2=Bernardo Reina|last3=McBride|first3=Kevin|last4=Jankovic|first4=Mila|last5=Barreto|first5=Vasco|last6=Nussenzweig|first6=Andre|last7=Nussenzweig|first7=Michel C.|title=इम्यूनोलॉजी में अग्रिम|date=2007|publisher=Elsevier|isbn=978-0-12-373706-9|pages=75–107}}</ref> | ||
Revision as of 22:52, 15 June 2023
सजीव अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता या सजीविक अस्थिरता भी) एक कोशिकीय वंश के सजीव के भीतर उत्परिवर्तन की एक उच्च आवृत्ति को संदर्भित करता है। इन परिवर्तन में न्यूक्लीक अम्ल, अनुक्रमों, केंद्रकीय पुनर्व्यवस्था या असुगुणिता में परिवर्तन सम्मिलित हो सकते हैं। जीवाणु में सजीव अस्थिरता होती है। [1] बहुकोशिकीय जीवों में सजीव अस्थिरता कर्कटजनन के लिए केंद्रीय है,[2] और मनुष्यों में यह कुछ न्यूरोडीजेनेरेशन रोगों जैसे पेशीशोषी पार्श्व काठिन्य या न्यूरोमस्कुलर रोग पेशीतान दुष्पोषण का भी कारक है।
सजीव अस्थिरता के स्रोत हाल ही में स्पष्ट होने लगे हैं। बाहरी रूप से डीएनए की क्षति की एक उच्च आवृत्ति[3] सजीव अस्थिरता का एक स्रोत हो सकता है क्योंकि डीएनए की क्षति क्षति या विरोहण में त्रुटियों के बाद गलत अनुवाद डीएनए संश्लेषण का कारण बन सकती है, जिससे उत्परिवर्तन हो सकता है। सजीव अस्थिरता का एक अन्य स्रोत डीएनए विरोहण जीन की अभिव्यक्ति में अनुजातया उत्परिवर्तनीय कमी हो सकती है। क्योंकि डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति बहुत बार-बार होती है, जो मानव कोशिकाओं के सजीव में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है, किसी भी कम डीएनए की विरोहण संभवतः सजीव अस्थिरता का एक महत्वपूर्ण स्रोत है।
सामान्य सजीव स्थिति
सामान्यतः किसी दिए गए प्रजाति (पौधे या जानवर) में एक व्यक्ति में सभी कोशिकाएं गुणसूत्रों की एक निरंतर संख्या दिखाती हैं, जो इस प्रजाति को परिभाषित करने वाले कुपोषण के रूप में जाना जाता है (विभिन्न जीवों के गुणसूत्रों की संख्या की सूची भी देखें), हालांकि कुछ प्रजातियां एक बहुत ही उच्च गुणसूत्रप्ररूप परिवर्तनशीलता प्रस्तुत करते हैं। मनुष्यों में, सजीव के प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र के भीतर अमीनो अम्ल को बदलने वाले उत्परिवर्तन केवल 0.35 प्रति पीढ़ी (प्रति पीढ़ी एक उत्परिवर्तित प्रोटीन से कम) के औसत पर होते हैं।[4] कभी-कभी, स्थिर गुणसूत्रप्ररूपवाली प्रजातियों में, गुणसूत्रों की सामान्य संख्या को संशोधित करने वाले यादृच्छिक बदलाव देखे जा सकते हैं। अन्य मामलों में, संरचनात्मक परिवर्तन होते हैं (जैसे, केंद्रकीय ट्रांसलोकेशन, विलोपन (आनुवांशिकी)) जो मानक केंद्रकीय पूरक को संशोधित करते हैं। इन मामलों में, यह संकेत दिया जाता है कि प्रभावित जीव सजीव अस्थिरता (आनुवंशिक अस्थिरता, या यहां तक कि गुणसूत्र अस्थिरता) प्रस्तुत करता है। सजीव अस्थिरता की प्रक्रिया अक्सर असुगुणिता की स्थिति की ओर ले जाती है, जिसमें कोशिकाएं एक गुणसूत्र संख्या प्रस्तुत करती हैं जो प्रजातियों के लिए सामान्य पूरक से अधिक या कम होती है।
सजीव अस्थिरता के कारण
डीएनए प्रतिकृति दोष
कोशिका चक्र में, प्रतिकृति के दौरान डीएनए सामान्यतः पर सबसे कमजोर होता है। प्रतिकृति बाधाओं को मार्गनिर्देशन करने में सक्षम होना चाहिए जैसे कि बंधे हुए प्रोटीन के साथ ठसाठस घाव वाले रंगसूत्रद्रव्य, एकल और दोहरा फंसे हुए खंडित जो प्रतिकृति शूल को रोक सकते हैं। प्रतिकृति में प्रत्येक प्रोटीन या किण्वक को डीएनए की एक पूर्ण प्रतिलिपि बनाने के लिए अपना कार्य अच्छी तरह से करना चाहिए। डीएनए पोलीमरेज़ या डीएनए लिगेज जैसे प्रोटीन के उत्परिवर्तन से प्रतिकृति की हानि हो सकती है और सहज केंद्रकीय विनिमय हो सकते हैं। [5] Tel1 और Mec1 (ATR, मनुष्यों में ATM) जैसे प्रोटीन एकल और दोहरा-लड़ खंडित का पता लगा सकते हैं और इसके पतन को रोकने के लिए प्रतिकृति शूल को स्थिर करने के लिए Rmr3 हेलिकेज जैसे कारकों की भर्ती कर सकते हैं। Tel1, Mec1, और Rmr3 हेलीकॉप्टर में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप केंद्रकीय लड़लड़पुनर्संयोजन में उल्लेखनीय वृद्धि होती है। एटीआर विशेष रूप से रुके हुए प्रतिकृति शूल्स और यूवी क्षति के परिणामस्वरूप एकल-लड़ खंडित का जवाब देता है जबकि एटीएम सीधे दोहरा-लड़ खंडित का जवाब देता है। ये प्रोटीन देर से प्रतिकृति उत्पत्ति की ज्वालन को रोकते हुए समसूत्रण में प्रगति को रोकते हैं जब तक कि डीएनए खंडित सीएचके 1 और सीएचके 2 को फ़ॉस्फोरीकर कर्मक द्वारा तय नहीं किया जाता है, जिसके परिणामस्वरूप एस-चरण में सेल को अवरोध करने वाला संकेतन सोपान होता है। [6] एकल लड़ खंडित के लिए, खंडित के स्थान तक प्रतिकृति होती है, फिर दूसरे लड़ को दोहरा लड़ खंडित बनाने के लिए निकल दिया जाता है, जिसे बाद में खंडित इंड्यूस्ड रेप्लीकेशन या समरूप पुनर्संयोजन द्वारा त्रुटि मुक्त आधार पट्ट के रूप में बहन अर्धगुणसूत्र का उपयोग करके विरोहण की जा सकती है।[7] एस-चरण नाका के अलावा, क्षणिक डीएनए क्षति की जांच के लिए जी1 और जी2 नाका मौजूद हैं जो यूवी क्षति जैसे उत्परिवर्तनों के कारण हो सकते हैं। एक उदाहरण सैकरोमाइसीज पोम्बे जीन rad9 है जो विकिरण के कारण डीएनए क्षति की उपस्थिति में देर से S/G2 चरण में कोशिकाओं को अवरोध करता है। दोषपूर्ण रेड9 के साथ खमीर कोशिकाएं विकिरण के बाद अवरोध करने में विफल रहीं, कोशिका विभाजन जारी रहा, और तेजी से मर गया; S/G2 चरण के अंत में वाइल्ड-टाइप rad9 वाली कोशिकाओं को सफलतापूर्वक अवरोध किया गया और व्यवहार्य बनी रही। जिन कोशिकाओं को अवरोध किया गया था वे जीवित रहने में सक्षम थीं क्योंकि एस/जी2 चरण में डीएनए की विरोहण करने वाले किण्वकों को पूरी तरह से कार्य करने की अनुमति दी गई थी।[8]
नाज़ुक साइटें
सजीव में हॉटस्पॉट होते हैं जहां डीएनए संश्लेषण के अवरोध के बाद डीएनए अनुक्रम अंतराल और टूटने के लिए प्रवण होते हैं जैसे उपरोक्त चेकपॉइंट अवरोधी में। इन साइटों को नाजुक साइट कहा जाता है, और सामान्यतः पर अधिकांश स्तनधारी सजीव में स्वाभाविक रूप से मौजूद हो सकते हैं या डीएनए-दोहराव विस्तार जैसे उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप शायद ही कभी होते हैं। दुर्लभ नाजुक स्थलों से अनुवांशिक रोग हो सकते हैं जैसे नाजुक एक्स मानसिक मंदता सिंड्रोम, पेशीतान दुष्पोषण , फ्रेडरिक का गतिभंग, और हंटिंग्टन रोग, जिनमें से अधिकांश डीएनए, आरएनए, या प्रोटीन स्तर पर दोहराव के विस्तार के कारण होते हैं।[9] हालांकि, प्रतीत होता है हानिकारक, इन सामान्य नाजुक साइटों को खमीर और जीवाणु के लिए सभी तरह से संरक्षित किया जाता है। इन सर्वव्यापी साइटों को ट्राइन्यूक्लियोटाइड रिपीट की विशेषता है, सबसे अधिक सीजीजी, सीएजी, जीएए और जीसीएन। ये ट्रिन्यूक्लियोटाइड दोहराव हेयरपिन में बन सकते हैं, जिससे प्रतिकृति की कठिनाई हो सकती है। प्रतिकृति तनाव के तहत, जैसे दोषपूर्ण मशीनरी या आगे डीएनए क्षति, डीएनए टूट जाता है और इन नाजुक स्थलों पर अंतराल बन सकता है। रिपेयर के रूप में सिस्टर अर्धगुणसूत्र का उपयोग करना फुल-प्रूफ बैकअप नहीं है क्योंकि एन और एन+1 रिपीट की आसपास की डीएनए जानकारी वस्तुतः समान होती है, जिससे कॉपी नंबर भिन्नता होती है। उदाहरण के लिए, CGG की 16वीं कॉपी को सिस्टर अर्धगुणसूत्र में CGG की 13वीं कॉपी में मैप किया जा सकता है क्योंकि आसपास का डीएनए दोनों CGGCGGCGG… है, जिससे अंतिम डीएनए अनुक्रम में CGG की 3 अतिरिक्त प्रतियां मिलती हैं।
ट्रांसक्रिप्शन से जुड़ी अस्थिरता
ई. कोलाई और सैक्रोमाइसेस पोम्बे दोनों में, प्रतिलेखन साइटों में उच्च पुनर्संयोजन और उत्परिवर्तन दर होती है। कूटलेखन या गैर-संलेखित लड़ सांचा लड़ की तुलना में अधिक म्यूटेशन जमा करता है। यह इस तथ्य के कारण है कि प्रतिलेखन के दौरान कूटलेखन लड़ एकल-लड़ है, जो दोहरा-लड़ डीएनए की तुलना में रासायनिक रूप से अधिक अस्थिर है। अनुलेखन के बढ़ाव के दौरान, एक विस्तारित आरएनए पोलीमरेज़ के पीछे सुपरकोइलिंग हो सकता है, जिससे एकल-फंसे हुए खंडित हो सकते हैं। जब कूटलेखन लड़ एकल-लड़ होता है, तो यह स्वयं के साथ संकरण भी कर सकता है, जिससे डीएनए माध्यमिक संरचनाएं बन सकती हैं जो प्रतिकृति से समझौता कर सकती हैं। ई. कोलाई में, जब GAA ट्रिपलेट्स को टाइप करने का प्रयास किया जाता है, जैसे कि फ्रेडरिक के एटैक्सिया में पाए जाने वाले, परिणामी RNA और टेम्प्लेट लड़ अलग-अलग रिपीट के बीच बेमेल लूप बना सकते हैं, कूटलेखन लड़ में पूरक सेगमेंट को अपने स्वयं के लूप बनाने के लिए उपलब्ध होते हैं जो प्रतिकृति को बाधित करते हैं। .[10] इसके अलावा, डीएनए की प्रतिकृति और डीएनए का प्रतिलेखन अस्थायी रूप से स्वतंत्र नहीं हैं; वे एक ही समय में हो सकते हैं और प्रतिकृति शूल और आरएनए पोलीमरेज़ कॉम्प्लेक्स के बीच टकराव का कारण बन सकते हैं। एस। सेरेविसिया में, Rrm3 हेलिकेज़ खमीर सजीव में अत्यधिक संचरित जीन में पाया जाता है, जिसे ऊपर वर्णित एक स्टालिंग प्रतिकृति शूल को स्थिर करने के लिए भर्ती किया जाता है। इससे पता चलता है कि प्रतिलेखन प्रतिकृति के लिए एक बाधा है, जो क्रोमेटिन में बढ़े हुए तनाव को बढ़ा सकता है, जो कि अवांछित प्रतिकृति शूल और प्रतिलेखन प्रारंभ साइट के बीच की छोटी दूरी को बढ़ाता है, जिससे संभावित रूप से एकल-फंसे हुए डीएनए टूट जाते हैं। खमीर में, डीएनए प्रतिकृति शूल की आगे की यात्रा को रोकने के लिए प्रोटीन ट्रांसक्रिप्शन यूनिट के 3' पर बाधाओं के रूप में कार्य करते हैं।[11]
आनुवंशिक परिवर्तनशीलता बढ़ाएँ
सजीव के कुछ हिस्सों में जीवित रहने के लिए परिवर्तनशीलता आवश्यक है। ऐसा ही एक लोकेल Ig जीन है। प्री-बी सेल में, इस क्षेत्र में सभी वी, डी और जे सेगमेंट होते हैं। बी सेल के विकास के दौरान, एक विशिष्ट वी, डी, और जे सेगमेंट को अंतिम जीन बनाने के लिए एक साथ विभाजित करने के लिए चुना जाता है, जो आरएजी1 और आरएजी2 पुनः संयोजक द्वारा उत्प्रेरित होता है। सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनेज (एआईडी) फिर साइटिडिन को यूरैसिल में परिवर्तित करता है। यूरेसिल सामान्य रूप से डीएनए में मौजूद नहीं होता है, और इस प्रकार आधार को एक्साइज किया जाता है और निक को दोहरा-लड़ खंडित में परिवर्तित किया जाता है जिसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग (एनएचजेजे) द्वारा विरोहण की जाती है। यह प्रक्रिया बहुत त्रुटि-प्रवण है और दैहिक अतिपरिवर्तन की ओर ले जाती है। संक्रमण के खिलाफ स्तनधारी अस्तित्व को सुनिश्चित करने में यह सजीविक अस्थिरता महत्वपूर्ण है। वी, डी, जे पुनर्संयोजन लाखों अद्वितीय बी-सेल रिसेप्टर्स सुनिश्चित कर सकता है; हालाँकि, NHEJ द्वारा यादृच्छिक विरोहण भिन्नता का परिचय देती है जो एक रिसेप्टर बना सकती है जो एंटीजन के लिए उच्च आत्मीयता के साथ बंध सकती है।[12]
न्यूरॉनल और न्यूरोमस्कुलर रोग में
लगभग 200 न्यूरोलॉजिकल और न्यूरोमस्कुलर विकारों में से 15 में डीएनए की विरोहण के रास्ते या अत्यधिक जीनोटॉक्सिक ऑक्सीडेटिव तनाव में विरासत में मिली या अधिग्रहित दोष का स्पष्ट लिंक है।[13][14] उनमें से पांच (ज़ेरोडर्मा पिगमेंटोसम, कॉकेन सिंड्रोम, ट्राइकोथियोडिस्ट्रॉफी, डाउन सिंड्रोम और ट्रिपल-ए सिंड्रोम) डीएनए न्यूक्लियोटाइड एक्सिशन रिपेयर पाथवे में दोष है। छः (एक्सोनल न्यूरोपैथी -1, हंटिंग्टन रोग, अल्जाइमर रोग, पार्किंसंस रोग, डाउन सिंड्रोम और एमियोट्रोफिक लेटरल स्क्लेरोसिस के साथ स्पिनोसेरेबेलर एटैक्सिया) बढ़ते ऑक्सीडेटिव तनाव से परिणाम प्रतीत होता है, और डीएनए को नुकसान को संभालने के लिए बेस एक्सिशन विरोहण मार्ग की अक्षमता इसकी वजह से। उनमें से चार (हंटिंगटन रोग, विभिन्न स्पिनोसेरेबेलर गतिभंग, फ्रेड्रेइच के गतिभंग और पेशीतान दुष्पोषण प्रकार 1 और 2) में अक्सर डीएनए में दोहराए जाने वाले अनुक्रमों का असामान्य विस्तार होता है, जो संभवतः सजीव अस्थिरता के कारण होता है। चार (गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया, गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया-जैसे विकार, निज्मेजेन टूटना सिंड्रोम और अल्जाइमर रोग) डीएनए दोहरा-लड़ खंडित की विरोहण में सम्मिलित जीनों में दोषपूर्ण हैं। कुल मिलाकर, ऐसा लगता है कि ऑक्सीडेटिव तनाव मस्तिष्क में सजीविक अस्थिरता का एक प्रमुख कारण है। एक विशेष न्यूरोलॉजिकल बीमारी तब उत्पन्न होती है जब सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव को रोकने वाले मार्ग की कमी होती है, या एक डीएनए विरोहण मार्ग जो सामान्य रूप से ऑक्सीडेटिव तनाव से होने वाले नुकसान की विरोहण करता है, की कमी होती है।
कैंसर में
कैंसर में, परिवर्तन से पहले या उसके परिणामस्वरूप सजीव अस्थिरता हो सकती है।[15] सजीव अस्थिरता डीएनए या गुणसूत्रों की अतिरिक्त प्रतियों के संचय, केंद्रकीय ट्रांसलोकेशन, केंद्रकीय व्युत्क्रम, क्रोमोसोम विलोपन (आनुवांशिकी), डीएनए में एकल-लड़ खंडित, डीएनए में दोहरा लड़ टूटना , डीएनए में विदेशी पदार्थों के अंतर्संबंध को संदर्भित कर सकती है। दोहरा हेलिक्स, या डीएनए तृतीयक संरचना में कोई असामान्य परिवर्तन जो या तो डीएनए की हानि, या जीनों के गलत अभिव्यक्ति का कारण बन सकता है। कैंसर कोशिकाओं में सजीव अस्थिरता (साथ ही असुगुणिता) की स्थिति आम है, और उन्हें इन कोशिकाओं के लिए एक पहचान माना जाता है। इन घटनाओं की अप्रत्याशित प्रकृति भी ट्यूमर कोशिकाओं के बीच देखी गई ट्यूमर विषमता में एक मुख्य योगदानकर्ता है।
वर्तमान में यह स्वीकार किया जाता है कि कई आनुवंशिक त्रुटियों के संचय के कारण छिटपुट ट्यूमर (गैर-पारिवारिक) उत्पन्न होते हैं।[16] स्तन या कोलन के एक औसत कैंसर में लगभग 60 से 70 प्रोटीन बदलने वाले म्यूटेशन हो सकते हैं, जिनमें से लगभग 3 या 4 ड्राइवर म्यूटेशन हो सकते हैं, और शेष यात्री म्यूटेशन हो सकते हैं।[17] उत्परिवर्तन दर को बढ़ाने वाले किसी भी आनुवंशिक या एपिजेनेटिक घाव के परिणामस्वरूप नए उत्परिवर्तन के अधिग्रहण में वृद्धि होगी, जिससे ट्यूमर विकसित होने की संभावना बढ़ जाएगी।[18] ट्यूमरोजेनेसिस की प्रक्रिया के दौरान, यह ज्ञात है कि द्विगुणित कोशिकाएं सजीव अखंडता (कार्यवाहक जीन) को बनाए रखने के लिए जिम्मेदार जीनों में उत्परिवर्तन प्राप्त करती हैं, साथ ही उन जीनों में जो सीधे कोशिकीय प्रसार (द्वारपाल जीन) को नियंत्रित कर रहे हैं।[19] डीएनए की विरोहण में कमियों के कारण, या गुणसूत्रों के नुकसान या लाभ के कारण, या बड़े पैमाने पर केंद्रकीय पुनर्गठन के कारण आनुवंशिक अस्थिरता उत्पन्न हो सकती है। आनुवंशिक स्थिरता खोने से ट्यूमर के विकास में मदद मिलेगी, क्योंकि यह म्यूटेंट की पीढ़ी का समर्थन करता है जिसे पर्यावरण द्वारा चुना जा सकता है।[20] ट्यूमर सूक्ष्म पर्यावरण का सजीविक अस्थिरता में योगदान करने वाले डीएनए विरोहण मार्गों पर एक निरोधात्मक प्रभाव होता है, जो ट्यूमर के अस्तित्व, प्रसार और घातक परिवर्तन को बढ़ावा देता है।[21]
कैंसर के बिना म्यूटेशन की कम आवृत्ति
मानव सजीव के प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र, जिसे सामूहिक रूप से exome कहा जाता है, कुल सजीव का केवल 1.5% है।[22] जैसा कि ऊपर बताया गया है, सामान्यतः पर मनुष्यों में एक्सोम प्रति पीढ़ी (माता-पिता से बच्चे) में औसतन केवल 0.35 म्यूटेशन होते हैं। पूरे सजीव में (गैर-प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्रों सहित) मनुष्यों में प्रति पीढ़ी केवल लगभग 70 नए उत्परिवर्तन होते हैं।[23][24]
कैंसर में उत्परिवर्तन के कारण
कैंसर में उत्परिवर्तन का संभावित प्रमुख अंतर्निहित कारण डीएनए की क्षति है।[citation needed] उदाहरण के लिए, फेफड़े के कैंसर के मामले में, डीएनए की क्षति बहिर्जात genotoxicity तम्बाकू के धुएं (जैसे एक्रोलिन, फॉर्मलाडेहाइड, एक्रिलोनिट्राइल, 1,3-ब्यूटाडाइन, एसीटैल्डिहाइड, एथिलीन ऑक्साइड और आइसोप्रीन) में एजेंटों के कारण होती है।[25] डीएनए की क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) | अंतर्जात (चयापचय के कारण) डीएनए की क्षति भी बहुत बार-बार होती है, मानव कोशिकाओं के सजीव में एक दिन में औसतन 60,000 से अधिक बार होती है (डीएनए क्षति (स्वाभाविक रूप से होने वाली) देखें)। बाहरी और अंतर्जात रूप से होने वाले नुकसान को गलत अनुवाद संश्लेषण या गलत डीएनए रिपेयर (जैसे गैर-होमोलॉगस एंड जॉइनिंग) द्वारा म्यूटेशन में परिवर्तित किया जा सकता है। इसके अलावा, डीएनए की क्षति भी डीएनए की विरोहण के दौरान अनुजातपरिवर्तन को जन्म दे सकती है।[26][27][28] म्यूटेशन और एपिजेनेटिक परिवर्तन (एपिम्यूटेशन) दोनों ही नियोप्लाज्म # मैलिग्नेंट नियोप्लाज्म की प्रगति में योगदान कर सकते हैं।
कैंसर में बहुत बार-बार उत्परिवर्तन
जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, कैंसर के एक्सोम (प्रोटीन कूटलेखन क्षेत्र) में लगभग 3 या 4 चालक उत्परिवर्तन और 60 यात्री उत्परिवर्तन होते हैं।[17] हालांकि, गैर-कूटलेखन डीएनए|डीएनए के गैर-प्रोटीन-कूटलेखन क्षेत्रों में बहुत बड़ी संख्या में उत्परिवर्तन होते हैं। स्तन कैंसर ऊतक के नमूने के पूरे सजीव में डीएनए अनुक्रम म्यूटेशन की औसत संख्या लगभग 20,000 है।[29] एक औसत मेलेनोमा ऊतक के नमूने में (जहां मेलेनोमा में उच्च एक्सोम म्यूटेशन आवृत्ति होती है[17] डीएनए अनुक्रम म्यूटेशन की कुल संख्या लगभग 80,000 है।[30]
कैंसर में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति के कारण
कैंसर के भीतर कुल सजीव में उत्परिवर्तन की उच्च आवृत्ति से पता चलता है कि, अक्सर, प्रारंभिक कार्सिनोजेनिक परिवर्तन डीएनए की विरोहण में कमी हो सकती है। डीएनए बेमेल विरोहण में दोषपूर्ण कोशिकाओं में उत्परिवर्तन दर काफी हद तक (कभी-कभी 100 गुना) बढ़ जाती है[31][32] या सजातीय पुनर्संयोजन डीएनए की विरोहण में।[33] इसके अलावा, डीएनए विरोहण जीन ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन में दोषपूर्ण मानव में केंद्रकीय पुनर्व्यवस्था और असुगुणिता वृद्धि।[34] डीएनए की विरोहण में कमी ही डीएनए के नुकसान को जमा करने की अनुमति दे सकती है, और उन नुकसानों में से कुछ के बाद त्रुटि-प्रवण डीएनए की विरोहण म्यूटेशन को जन्म दे सकती है। इसके अलावा, इन संचित डीएनए क्षतियों की दोषपूर्ण विरोहण अनुजातको जन्म दे सकती है। जबकि एक डीएनए विरोहण जीन में एक उत्परिवर्तन या एपिमुटेशन स्वयं एक चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा, ऐसे विरोहण दोष को एक सेल में एक यात्री के रूप में ले जाया जा सकता है जब सेल एक अतिरिक्त म्यूटेशन/एपिमुटेशन प्राप्त करता है जो प्रोलिफेरेटिव लाभ प्रदान करता है। प्रोलिफेरेटिव फायदे और एक या एक से अधिक डीएनए विरोहण दोषों (बहुत उच्च उत्परिवर्तन दर के कारण) वाली ऐसी कोशिकाएं, कैंसर में अक्सर देखे जाने वाले 20,000 से 80,000 कुल सजीव म्यूटेशन को जन्म देती हैं।
कैंसर में डीएनए की विरोहण की कमी
दैहिक कोशिकाओं में, डीएनए की विरोहण में कमी कभी-कभी डीएनए की विरोहण करने वाले जीन में उत्परिवर्तन से उत्पन्न होती है, लेकिन डीएनए की विरोहण करने वाले जीन की अभिव्यक्ति में एपिजेनेटिक कमी के कारण अधिक बार होती है। इस प्रकार, 113 कोलोरेक्टल कैंसर के एक क्रम में, केवल चार में डीएनए की विरोहण करने वाले जीन एमजीएमटी में दैहिक मिसेज़ म्यूटेशन थे, जबकि इनमें से अधिकांश कैंसर ने एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया था।[35] लेख अनुजात(कैंसर में अनुभाग डीएनए विरोहण अनुजातदेखें) में सूचीबद्ध पांच रिपोर्ट ने साक्ष्य प्रस्तुत किया कि एमजीएमटी प्रमोटर क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण 40% से 90% कोलोरेक्टल कैंसर ने एमजीएमटी अभिव्यक्ति को कम कर दिया है।
इसी तरह, कोलोरेक्टल कैंसर के 119 मामलों को बेमेल विरोहण की कमी और डीएनए की विरोहण जीन पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी के रूप में वर्गीकृत किया गया था, पीएमएस 2 जीन में उत्परिवर्तन के कारण 6 में पीएमएस 2 की कमी थी, जबकि 103 मामलों में पीएमएस 2 अभिव्यक्ति की कमी थी क्योंकि इसके जोड़ीदार साथी एमएलएच 1 को दमित किया गया था। प्रवर्तक मेथिलिकरण के लिए (MLH1 की अनुपस्थिति में PMS2 प्रोटीन अस्थिर है)।[36] PMS2 अभिव्यक्ति के नुकसान के अन्य 10 मामलों की संभावना microRNA, miR-155 के एपिजेनेटिक ओवरएक्प्रेशन के कारण हुई, जो MLH1 को डाउन-रेगुलेट करता है।[37] कैंसर अनुजातमें (अनुभाग कैंसर एपिजेनेटिक्स#डीएनए रिपेयर जीन में एपिम्यूटेशन की आवृत्ति देखें), छिटपुट कैंसर में डीएनए रिपेयर जीन में पाई जाने वाली एपिजेनेटिक कमियों की आंशिक सूची है। इनमें BRCA1, WRN (जीन), FANCB, FANCF, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, MLH1, MSH2, MSH4, ERCC1, XPF, NEIL1 और Ataxia telangiectasia उत्परिवर्तित जीनों में 13-100% के बीच एपिजेनेटिक दोष सम्मिलित हैं। स्तन, डिम्बग्रंथि, कोलोरेक्टल और सिर और गर्दन सहित कैंसर में। ईआरसीसी1, एक्सपीएफ और/या पीएमएस2 की अभिव्यक्ति में दो या तीन एपिजेनेटिक कमियां मूल्यांकन किए गए 49 कोलन कैंसर के बहुमत में एक साथ पाई गईं।[38] इनमें से कुछ डीएनए की विरोहण की कमियां माइक्रो RNA में एपिम्यूटेशन के कारण हो सकती हैं जैसा कि माइक्रोआरएनए लेख अनुभाग में माइक्रोआरएनए#एमआईआरएनए, डीएनए की विरोहण और कैंसर|एमआईआरएनए, डीएनए की विरोहण और कैंसर शीर्षक से संक्षेप किया गया है।
सजीव अस्थिरता के परिणामस्वरूप लिम्फोमास
कैंसर सामान्यतः पर एक ट्यूमर रिप्रेसर के विघटन या एक ऑन्कोजीन के अपचयन के परिणामस्वरूप होता है। यह जानकर कि विकास के दौरान बी-कोशिकाएं डीएनए टूटने का अनुभव करती हैं, लिम्फोमा के सजीव को अंतर्दृष्टि प्रदान कर सकती हैं। कई प्रकार के लिंफोमा केंद्रकीय ट्रांसलोकेशन के कारण होते हैं, जो डीएनए में टूटने से उत्पन्न हो सकते हैं, जिससे गलत जुड़ाव हो सकता है। बर्किट के लिंफोमा में, c-myc, एक ट्रांसक्रिप्शन कारक को एन्कूटलेखन करने वाला एक ऑन्कोजीन, इम्युनोग्लोबुलिन जीन के प्रवर्तक के बाद एक स्थिति में स्थानांतरित हो जाता है, जिससे c-myc ट्रांसक्रिप्शन का अपचयन होता है। चूंकि इम्युनोग्लोबुलिन एक लिम्फोसाइट के लिए आवश्यक हैं और एंटीजन का पता लगाने के लिए अत्यधिक अभिव्यक्त होते हैं, तब c-myc भी अत्यधिक अभिव्यक्त होता है, जिससे इसके जैविक लक्ष्यों का प्रतिलेखन होता है, जो कोशिका प्रसार में सम्मिलित होते हैं। मेंटल सेल लिंफोमा की पहचान इम्युनोग्लोबुलिन लोकस में साइक्लिन डी1 के संलयन से होती है। साइक्लिन डी1 आरबी को रोकता है, एक ट्यूमर शमनकर्ता, जिससे ट्यूमरजेनिसिस होता है। कूपिक लिंफोमा का परिणाम इम्युनोग्लोबुलिन प्रमोटर के बीसीएल -2 जीन में अनुवाद से होता है, जो बीसीएल -2 प्रोटीन के उच्च स्तर को जन्म देता है, जो एपोप्टोसिस को रोकता है। डीएनए-क्षतिग्रस्त बी-कोशिकाएं अब एपोप्टोसिस से नहीं गुजरती हैं, जिससे आगे उत्परिवर्तन होता है जो चालक जीन को प्रभावित कर सकता है, जिससे ट्यूमरजेनिसिस हो सकता है।[39] ऑन्कोजीन में स्थानान्तरण का स्थान सक्रियण-प्रेरित साइटिडिन डेमिनमिनस के लक्ष्य क्षेत्रों के संरचनात्मक गुणों को साझा करता है, यह सुझाव देता है कि ऑन्कोजीन एआईडी का एक संभावित लक्ष्य था, जिससे एक दोहरा-लड़ खंडित होता है जिसे गैर-इम्युनोग्लोबुलिन जीन लोकस में स्थानांतरित किया गया था। सजातीय अंत में सम्मिलित होने की विरोहण।[40]
उम्र बढ़ने में
संदर्भ
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