पीएमएस2: Difference between revisions

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{{Short description|Protein-coding gene in the species Homo sapiens}}
बेमेल मरम्मत एंडोन्यूक्लिएज '''PMS2''' एक [[एंजाइम]] है जो मनुष्यों में ''PMS2'' [[जीन]] द्वारा कूटबद्ध होता है।<ref name="pmid8072530">{{cite journal | vauthors = Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM, Rosen CA, Haseltine WA, Fleischmann RD, Fraser CM | title = वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में दो पीएमएस होमोलॉग का म्यूटेशन| journal = Nature | volume = 371 | issue = 6492 | pages = 75–80  | date = Sep 1994 | pmid = 8072530 | doi = 10.1038/371075a0 | s2cid = 4244907 }}</ref>
{{Infobox_gene}}
मिसमैच रिपेयर एंडोन्यूक्लिएज पीएमएस2 एक [[एंजाइम]] है जो इंसानों में ''पीएमएस2'' [[जीन]] द्वारा कोडित होता है।<ref name="pmid8072530">{{cite journal | vauthors = Nicolaides NC, Papadopoulos N, Liu B, Wei YF, Carter KC, Ruben SM, Rosen CA, Haseltine WA, Fleischmann RD, Fraser CM | title = वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में दो पीएमएस होमोलॉग का म्यूटेशन| journal = Nature | volume = 371 | issue = 6492 | pages = 75–80  | date = Sep 1994 | pmid = 8072530 | doi = 10.1038/371075a0 | s2cid = 4244907 }}</ref>


== प्रकार्य ==


== समारोह ==
यह जीन PMS2 जीन परिवार के सदस्यों में से एक है जो गुणसूत्र 7 पर समूहों में पाए जाते हैं। मानव PMS2 संबंधित जीन बैंड 7p12, 7p13, 7q11 और 7q22 पर स्थित हैं। इन समरूपों में से 1 से 5 के एक्सॉन मानव PMS2 के लिए उच्च स्तर की पहचान साझा करते हैं <ref name="Nicolaides 2005">{{cite journal | vauthors = Nicolaides NC, Carter KC, Shell BK, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW | title = Genomic organization of the human PMS2 gene family | journal = Genomics | volume = 30 | issue = 2 | pages = 195–206  | date = November 1995 | pmid = 8586419 | doi = 10.1006/geno.1995.9885 | doi-access = free }}</ref> इस जीन का उत्पाद [[डीएनए बेमेल मरम्मत|DNA बेमेल मरम्मत]] में सम्मलित है।
 
यह जीन PMS2 जीन परिवार के सदस्यों में से एक है जो गुणसूत्र 7 पर समूहों में पाए जाते हैं। मानव PMS2 संबंधित जीन बैंड 7p12, 7p13, 7q11 और 7q22 पर स्थित हैं। इन समरूपों में से 1 से 5 में मानव PMS2 के लिए उच्च स्तर की पहचान है <ref name="Nicolaides 2005">{{cite journal | vauthors = Nicolaides NC, Carter KC, Shell BK, Papadopoulos N, Vogelstein B, Kinzler KW | title = Genomic organization of the human PMS2 gene family | journal = Genomics | volume = 30 | issue = 2 | pages = 195–206  | date = November 1995 | pmid = 8586419 | doi = 10.1006/geno.1995.9885 | doi-access = free }}</ref> इस जीन का उत्पाद [[डीएनए बेमेल मरम्मत]] में शामिल है। प्रोटीन [[MLH1]] के साथ एक हेटेरोडिमर बनाता है और यह कॉम्प्लेक्स [[MSH2]] के साथ इंटरैक्ट करता है जो बेमेल ठिकानों से जुड़ा होता है। इस जीन में दोष [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] से जुड़े हैं, [[ टरकोट-सिंड्रोम ]] के साथ, और सुपरटेंटोरियल [[आदिम neuroectodermal ट्यूमर]] का कारण हैं। वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट देखे गए हैं।<ref name="entrez">{{cite web | title = Entrez Gene: PMS2 PMS2 postmeiotic segregation increased 2 (S. cerevisiae)| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5395}}</ref>
 


प्रोटीन [[MLH1]] के साथ एक विषमलैंगिक बनाता है और यह जटिल [[MSH2]] के साथ परस्पर क्रिया करता है जो बेमेल ठिकानों से जुड़ा होता है। इस जीन में दोष [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर|वंशानुगत गैर बहुपर्वता कोलोरेक्टल(मलाशय) कैंसर]] से जुड़े हैं, [[ टरकोट-सिंड्रोम | टरकोट-सिंड्रोम]] के साथ, और सुपरटेंटोरियल [[आदिम neuroectodermal ट्यूमर|आदिम न्यूरोएक्टोडर्मल ट्यूमर(अर्बुद)]] का कारण हैं। वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड प्रतिलेख वेरिएंट(संस्करण) देखे गए हैं।<ref name="entrez">{{cite web | title = Entrez Gene: PMS2 PMS2 postmeiotic segregation increased 2 (S. cerevisiae)| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=5395}}</ref>
=== बेमेल मरम्मत और [[एंडोन्यूक्लिएज]] गतिविधि ===
=== बेमेल मरम्मत और [[एंडोन्यूक्लिएज]] गतिविधि ===


PMS2 बेमेल मरम्मत में शामिल है और अव्यक्त एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए जाना जाता है जो कि MutL होमोलॉग्स में मेटा-बाइंडिंग मोटिफ की अखंडता पर निर्भर करता है। एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में, PMS2 निक को एक असंतुलित डीएनए स्ट्रैंड में पेश करता है।<ref name="van Oers">{{cite journal | vauthors = van Oers JM, Roa S, Werling U, Liu Y, Genschel J, Hou H, Sellers RS, Modrich P, Scharff MD, Edelmann W | title = PMS2 endonuclease activity has distinct biological functions and is essential for genome maintenance | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 107 | issue = 30 | pages = 13384–9  | date = 12 July 2010 | pmid = 20624957 | doi = 10.1073/pnas.1008589107 | pmc=2922181| doi-access = free }}</ref>
PMS2 बेमेल मरम्मत में सम्मलित है और अव्यक्त एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए जाना जाता है जो कि MutL(म्युटल) होमोलॉग्स में मेटा-बाइंडिंग विशेष लक्षण की अखंडता पर निर्भर करता है। एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में, PMS2 निक को एक असंतुलित DNA स्ट्रैंड(किनारे) में पेश करता है।<ref name="van Oers">{{cite journal | vauthors = van Oers JM, Roa S, Werling U, Liu Y, Genschel J, Hou H, Sellers RS, Modrich P, Scharff MD, Edelmann W | title = PMS2 endonuclease activity has distinct biological functions and is essential for genome maintenance | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 107 | issue = 30 | pages = 13384–9  | date = 12 July 2010 | pmid = 20624957 | doi = 10.1073/pnas.1008589107 | pmc=2922181| doi-access = free }}</ref>
 
== पारस्परिक क्रिया ==


== इंटरेक्शन ==
PMS2 को विषमलैंगिक MutLα बनाकर MLH1 के साथ [[प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन|पारस्परिक क्रिया]] करते दिखाया गया है।<ref name=pmid12584560>{{cite journal | vauthors = Mac Partlin M, Homer E, Robinson H, McCormick CJ, Crouch DH, Durant ST, Matheson EC, Hall AG, Gillespie DA, Brown R | title = Interactions of the DNA mismatch repair proteins MLH1 and MSH2 with c-MYC and MAX | journal = Oncogene | volume = 22 | issue = 6 | pages = 819–25  | date = February 2003 | pmid = 12584560 | doi = 10.1038/sj.onc.1206252 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11292842">{{cite journal | vauthors = Kondo E, Horii A, Fukushige S | title = The interacting domains of three MutL heterodimers in man: hMLH1 interacts with 36 homologous amino acid residues within hMLH3, hPMS1 and hPMS2 | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 29 | issue = 8 | pages = 1695–702  | date = April 2001 | pmid = 11292842 | pmc = 31313 | doi = 10.1093/nar/29.8.1695 }}</ref><ref name="pmid10037723">{{cite journal | vauthors = Guerrette S, Acharya S, Fishel R | title = वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में मानव म्यूटल होमोलॉग्स की सहभागिता| journal = J. Biol. Chem. | volume = 274 | issue = 10 | pages = 6336–41  | date = March 1999 | pmid = 10037723 | doi = 10.1074/jbc.274.10.6336 | doi-access = free }}</ref><ref name="Chen 2005">{{cite journal | vauthors = Chen J, Sadowski I | title = Identification of the mismatch repair genes PMS2 and MLH1 as p53 target genes by using serial analysis of binding elements | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 102 | issue = 13 | pages = 4813–8  | date = March 2005 | pmid = 15781865 | pmc = 555698 | doi = 10.1073/pnas.0407069102 | doi-access = free }}</ref><ref name="Shimodaira">{{cite journal | vauthors = Shimodaira H, Yoshioka-Yamashita A, Kolodner RD, Wang JY | title = Interaction of mismatch repair protein PMS2 and the p53-related transcription factor p73 in apoptosis response to cisplatin | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 100 | issue = 5 | pages = 2420–5  | date = March 2003 | pmid = 12601175 | pmc = 151356 | doi = 10.1073/pnas.0438031100 | doi-access = free }}</ref><ref name="Cannavo">{{cite journal | vauthors = Cannavo E, Gerrits B, Marra G, Schlapbach R, Jiricny J | title = Characterization of the interactome of the human MutL homologues MLH1, PMS1, and PMS2 | journal = J. Biol. Chem. | volume = 282 | issue = 5 | pages = 2976–86 | date = February 2007 | pmid = 17148452 | doi = 10.1074/jbc.M609989200 | s2cid = 25279332 | url = http://www.zora.uzh.ch/id/eprint/24370/4/Cannavo_2007V.pdf | doi-access = free | access-date = 2019-09-17 | archive-date = 2018-07-19 | archive-url = https://web.archive.org/web/20180719092334/http://www.zora.uzh.ch/id/eprint/24370/4/Cannavo_2007V.pdf | url-status = dead }}</ref> MLH3, PMS1 और PMS2 के बीच MLH1 पर परस्पर क्रिया करने वाले डोमेन के लिए प्रतिस्पर्धा है, जो 492-742 अवशेषों में स्थित है।<ref name="pmid11292842" />


PMS2 को हेटेरोडिमर MutLα बनाकर MLH1 के साथ [[प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन]] दिखाया गया है।<ref name=pmid12584560>{{cite journal | vauthors = Mac Partlin M, Homer E, Robinson H, McCormick CJ, Crouch DH, Durant ST, Matheson EC, Hall AG, Gillespie DA, Brown R | title = Interactions of the DNA mismatch repair proteins MLH1 and MSH2 with c-MYC and MAX | journal = Oncogene | volume = 22 | issue = 6 | pages = 819–25  | date = February 2003 | pmid = 12584560 | doi = 10.1038/sj.onc.1206252 | doi-access = free }}</ref><ref name="pmid11292842">{{cite journal | vauthors = Kondo E, Horii A, Fukushige S | title = The interacting domains of three MutL heterodimers in man: hMLH1 interacts with 36 homologous amino acid residues within hMLH3, hPMS1 and hPMS2 | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 29 | issue = 8 | pages = 1695–702  | date = April 2001 | pmid = 11292842 | pmc = 31313 | doi = 10.1093/nar/29.8.1695 }}</ref><ref name="pmid10037723">{{cite journal | vauthors = Guerrette S, Acharya S, Fishel R | title = वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में मानव म्यूटल होमोलॉग्स की सहभागिता| journal = J. Biol. Chem. | volume = 274 | issue = 10 | pages = 6336–41  | date = March 1999 | pmid = 10037723 | doi = 10.1074/jbc.274.10.6336 | doi-access = free }}</ref><ref name="Chen 2005">{{cite journal | vauthors = Chen J, Sadowski I | title = Identification of the mismatch repair genes PMS2 and MLH1 as p53 target genes by using serial analysis of binding elements | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 102 | issue = 13 | pages = 4813–8  | date = March 2005 | pmid = 15781865 | pmc = 555698 | doi = 10.1073/pnas.0407069102 | doi-access = free }}</ref><ref name="Shimodaira">{{cite journal | vauthors = Shimodaira H, Yoshioka-Yamashita A, Kolodner RD, Wang JY | title = Interaction of mismatch repair protein PMS2 and the p53-related transcription factor p73 in apoptosis response to cisplatin | journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 100 | issue = 5 | pages = 2420–5  | date = March 2003 | pmid = 12601175 | pmc = 151356 | doi = 10.1073/pnas.0438031100 | doi-access = free }}</ref><ref name="Cannavo">{{cite journal | vauthors = Cannavo E, Gerrits B, Marra G, Schlapbach R, Jiricny J | title = Characterization of the interactome of the human MutL homologues MLH1, PMS1, and PMS2 | journal = J. Biol. Chem. | volume = 282 | issue = 5 | pages = 2976–86 | date = February 2007 | pmid = 17148452 | doi = 10.1074/jbc.M609989200 | s2cid = 25279332 | url = http://www.zora.uzh.ch/id/eprint/24370/4/Cannavo_2007V.pdf | doi-access = free | access-date = 2019-09-17 | archive-date = 2018-07-19 | archive-url = https://web.archive.org/web/20180719092334/http://www.zora.uzh.ch/id/eprint/24370/4/Cannavo_2007V.pdf | url-status = dead }}</ref> MLH3, PMS1 और PMS2 के बीच MLH1 पर इंटरेक्टिंग डोमेन के लिए प्रतिस्पर्धा है, जो 492-742 अवशेषों में स्थित है।<ref name="pmid11292842" />
PMS2 में परस्पर क्रिया करने डोमेन में हेप्टाड पुनर्प्रसारण होता है जो ल्यूसीन जिपर प्रोटीन की विशेषता है।<ref name="pmid11292842" /> MLH1 अवशेष 506-756 पर PMS2 के साथ परस्पर क्रिया करता है।<ref name=pmid10037723 />


PMS2 में इंटरेक्टिंग डोमेन में हेप्टाड रिपीट होता है जो ल्यूसीन जिपर प्रोटीन की विशेषता है।<ref name="pmid11292842" />MLH1 अवशेष 506-756 पर PMS2 के साथ इंटरैक्ट करता है।<ref name=pmid10037723 />
MutS विषमलैंगिक, MutS α और MutS β, बेमेल बंधन पर MutL α के साथ संबद्ध होते हैं। माना जाता है कि MutL α अन्य प्रक्रियाओं के लिए बेमेल पहचान चरण में सम्मलित हो गया है, जिसमें सम्मलित हैं: नए DNA स्ट्रैंड(किनारे) से बेमेल को हटाना, खराब DNA का पुन: संश्लेषण और DNA में निक की मरम्मत।<ref name="Cannavo" /> MutL α को दुर्बल ATPase गतिविधि के रूप में दिखाया गया है और इसमें एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि भी है जो DNA के असंतुलित स्ट्रैंड(किनारे) में निक्स का परिचय देती है। यह EXO1 द्वारा बेमेल DNA स्ट्रैंड(किनारे) के 5' से 3' निम्नीकरण की सुविधा प्रदान करता है।<ref name="Cannavo" /> MutLα की सक्रिय स्थान PMS2 उपइकाई पर स्थित है। PMS1 और PMS2 MLH1 के साथ परस्पर क्रिया के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं।<ref name="Cannavo" /> PMS2 के अंतःक्रिया में प्रोटीन की पहचान अग्रानुक्रम आत्मीयता शुद्धिकरण द्वारा की गई है।<ref name="Cannavo" /><ref name="url_PMS2_GeneCards">{{cite web | url = https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PMS2&interactions=74#interactions | title = पीएमएस2 जीन| work = The GeneCards Human Gene Database | publisher = Weizmann Institute of Science  }}</ref>


MutS हेटेरोडिमर्स, MutSα और MutSβ, बेमेल बंधन पर MutLα के साथ जुड़ते हैं। माना जाता है कि MutLα अन्य प्रक्रियाओं के लिए बेमेल पहचान चरण में शामिल हो गया है, जिसमें शामिल हैं: नए डीएनए स्ट्रैंड से बेमेल को हटाना, अपमानित डीएनए का पुनर्संश्लेषण, और डीएनए में निक की मरम्मत।<ref name="Cannavo" />MutLα को कमजोर ATPase गतिविधि के रूप में दिखाया गया है और इसमें एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि भी है जो डीएनए के असंतुलित स्ट्रैंड में निक्स का परिचय देती है। यह EXO1 द्वारा बेमेल डीएनए स्ट्रैंड के 5' से 3' डिग्रेडेशन की सुविधा देता है।<ref name="Cannavo" />MutLα की सक्रिय साइट PMS2 सबयूनिट पर स्थित है। PMS1 और PMS2 MLH1 के साथ परस्पर क्रिया के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं।<ref name="Cannavo" />PMS2 के अंतःक्रिया में प्रोटीन की पहचान टेंडेम एफिनिटी शुद्धि द्वारा की गई है।<ref name="Cannavo" /><ref name="url_PMS2_GeneCards">{{cite web | url = https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=PMS2&interactions=74#interactions | title = पीएमएस2 जीन| work = The GeneCards Human Gene Database | publisher = Weizmann Institute of Science  }}</ref>
मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह कोशिका चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है।
 
मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह सेल चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है।
 
== [[p53]] और [[p73]] से जुड़े इंटरैक्शन ==
PMS2 को p53 और p73 के साथ इंटरैक्ट करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी [[सिस्प्लैटिन]] के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट पर सेल चक्र को गिरफ्तार करने में सक्षम हैं।<ref name="Fedier">{{cite journal | vauthors = Fedier A, Ruefenacht UB, Schwarz VA, Haller U, Fink D | title = Increased sensitivity of p53-deficient cells to anticancer agents due to loss of Pms2 | journal = Br. J. Cancer | volume = 87 | issue = 9 | pages = 1027–33  | date = October 2002 | pmid = 12434296 | pmc = 2364320 | doi = 10.1038/sj.bjc.6600599 }}</ref> जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें एंटीकैंसर एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक डीएनए क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।<ref name="Fedier" />PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।<ref name="Fedier" />
 
PMS2 p73 को स्थिर करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस को बढ़ाने के लिए p73 के साथ बातचीत कर सकता है। सिस्प्लैटिन PMS2 और p73 के बीच बातचीत को उत्तेजित करता है, जो c-Abl पर निर्भर है।<ref name="Shimodaira" />MutLα कॉम्प्लेक्स p73 को क्षतिग्रस्त डीएनए की साइट पर लाने के लिए एडेप्टर के रूप में कार्य कर सकता है और PMS2 की उपस्थिति के कारण p73 के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य कर सकता है।<ref name="Shimodaira" />यह संभवतः overexpressed PMS2 के लिए MLH1 की अनुपस्थिति में और p73 पर PMS2 की स्थिर क्रियाओं के कारण p73 और सिस्प्लैटिन की उपस्थिति में एपोप्टोसिस को प्रोत्साहित करने के लिए भी हो सकता है।<ref name="Shimodaira" />डीएनए क्षति होने पर, p53, [[p21]]/WAF पाथवे के माध्यम से सेल चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करता है और MLH1 और PMS2 की अभिव्यक्ति द्वारा मरम्मत शुरू करता है।<ref name="Chen 2005" />MSH1/PMS2 कॉम्प्लेक्स डीएनए की क्षति की सीमा के एक संवेदक के रूप में कार्य करता है, और यदि क्षति मरम्मत से परे है तो p73 को स्थिर करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है।<ref name="Chen 2005" />PMS2 के नुकसान से हमेशा MLH1 की अस्थिरता नहीं होती है क्योंकि यह MLH3 और PMS1 के साथ भी कॉम्प्लेक्स बना सकता है।<ref name ="Nakagawa">{{cite journal | vauthors = Nakagawa H, Lockman JC, Frankel WL, Hampel H, Steenblock K, Burgart LJ, Thibodeau SN, de la Chapelle A | title = Mismatch repair gene PMS2: disease-causing germline mutations are frequent in patients whose tumors stain negative for PMS2 protein, but paralogous genes obscure mutation detection and interpretation | journal = Cancer Res. | volume = 64 | issue = 14 | pages = 4721–7  | date = July 2004 | pmid = 15256438 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-03-2879 | doi-access = free }}</ref>


== [[p53]] और [[p73]] से जुड़ी सहभागिता ==
PMS2 को p53 और p73 के साथ परस्पर क्रिया करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी [[सिस्प्लैटिन]] के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट(जांच की चौकी) पर कोशिका चक्र को रोकने करने में सक्षम हैं।<ref name="Fedier">{{cite journal | vauthors = Fedier A, Ruefenacht UB, Schwarz VA, Haller U, Fink D | title = Increased sensitivity of p53-deficient cells to anticancer agents due to loss of Pms2 | journal = Br. J. Cancer | volume = 87 | issue = 9 | pages = 1027–33  | date = October 2002 | pmid = 12434296 | pmc = 2364320 | doi = 10.1038/sj.bjc.6600599 }}</ref> जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें कैंसर विरोधी एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक DNA क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।<ref name="Fedier" /> PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।<ref name="Fedier" />


PMS2 p73 को स्थिर करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस को बढ़ाने के लिए p73 के साथ परस्पर क्रिया कर सकता है। सिस्प्लैटिन PMS2 और p73 के बीच परस्पर क्रिया को उत्तेजित करता है, जो c-Abl पर निर्भर है।<ref name="Shimodaira" /> MutLα जटिल p73 को क्षतिग्रस्त DNA के स्थान पर लाने के लिए अनुकूलक के रूप में कार्य कर सकता है और PMS2 की उपस्थिति के कारण p73 के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य कर सकता है।<ref name="Shimodaira" /> यह संभवतः अतिव्यक्त PMS2 के लिए MLH1 की अनुपस्थिति में और p73 पर PMS2 की स्थिर क्रियाओं के कारण p73 और सिस्प्लैटिन की उपस्थिति में एपोप्टोसिस को प्रोत्साहित करने के लिए भी हो सकता है।<ref name="Shimodaira" /> DNA क्षति होने पर, p53, [[p21]]/WAF मार्ग के माध्यम से कोशिका चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करता है और MLH1 और PMS2 की अभिव्यक्ति द्वारा मरम्मत शुरू करता है।<ref name="Chen 2005" /> MSH1/PMS2 जटिल DNA की क्षति की सीमा के एक संवेदक के रूप में कार्य करता है, और यदि क्षति मरम्मत से परे है तो p73 को स्थिर करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है।<ref name="Chen 2005" /> PMS2 के नुकसान से हमेशा MLH1 की अस्थिरता नहीं होती है क्योंकि यह MLH3 और PMS1 के साथ भी जटिल बना सकती है।<ref name ="Nakagawa">{{cite journal | vauthors = Nakagawa H, Lockman JC, Frankel WL, Hampel H, Steenblock K, Burgart LJ, Thibodeau SN, de la Chapelle A | title = Mismatch repair gene PMS2: disease-causing germline mutations are frequent in patients whose tumors stain negative for PMS2 protein, but paralogous genes obscure mutation detection and interpretation | journal = Cancer Res. | volume = 64 | issue = 14 | pages = 4721–7  | date = July 2004 | pmid = 15256438 | doi = 10.1158/0008-5472.CAN-03-2879 | doi-access = free }}</ref>
== नैदानिक ​​महत्व ==
== नैदानिक ​​महत्व ==


=== उत्परिवर्तन ===
=== उत्परिवर्तन ===


PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में शामिल डीएनए मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग रिपीट होता है।<ref name="Chadwick">{{cite journal | vauthors = Chadwick RB, Meek JE, Prior TW, Peltomaki P, de La Chapelle A | title = Polymorphisms in a pseudogene highly homologous to PMS2 | journal = Hum. Mutat. | volume = 16 | issue = 6 | pages = 530  | date = December 2000 | pmid = 11102987 | doi = 10.1002/1098-1004(200012)16:6<530::AID-HUMU15>3.0.CO;2-6 | s2cid = 23159181 | doi-access = free }}</ref>
PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में सम्मलित DNA मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग पुनरावृत्ति होती है।<ref name="Chadwick">{{cite journal | vauthors = Chadwick RB, Meek JE, Prior TW, Peltomaki P, de La Chapelle A | title = Polymorphisms in a pseudogene highly homologous to PMS2 | journal = Hum. Mutat. | volume = 16 | issue = 6 | pages = 530  | date = December 2000 | pmid = 11102987 | doi = 10.1002/1098-1004(200012)16:6<530::AID-HUMU15>3.0.CO;2-6 | s2cid = 23159181 | doi-access = free }}</ref>  
100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक प्रोफाइलिंग से पता चला है कि पीएमएस2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से [[मेलेनोमा]] में उच्च ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ (टीएमबी) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।<ref name="Chalmers">{{cite journal | vauthors = Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, Schrock A, Campbell B, Shlien A, Chmielecki J, Huang F, He Y, Sun J, Tabori U, Kennedy M, Lieber DS, Roels S, White J, Otto GA, Ross JS, Garraway L, Miller VA, Stephens PJ, Frampton GM | title = 100,000 मानव कैंसर जीनोम के विश्लेषण से ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ के परिदृश्य का पता चलता है| journal = Genome Med. | volume = 9 | issue = 34 | pages = epub  | date = April 2017 | pmid = 28420421 | pmc = 5395719 | doi = 10.1186/s13073-017-0424-2 }}></ref> टीएमबी को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज [[कैंसर इम्यूनोथेरेपी]] का जवाब दे सकता है, जहां उच्च टीएमबी अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।<ref name="Goodman">{{cite journal | vauthors = Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R | title = विविध कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया के एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता के रूप में ट्यूमर पारस्परिक बोझ| journal = Mol. Cancer Ther. | volume = 16 | issue = 11 | pages = 2598–2608 | date = November 2017 | pmid = 28835386 | pmc = 5670009 | doi = 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 }}></ref>
पीएमएस2 जैसे डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन में हेटेरोज़ीगस जर्मलाइन म्यूटेशन से ऑटोसोमल डोमिनेंट लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में पीएमएस2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।<ref name="url_PMS2_Genetics_Home_Reference">{{cite web | url = http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMS2 | title = PMS2 - अर्धसूत्रीविभाजन के बाद PMS2 अलगाव में वृद्धि 2 (एस. सेरेविसिया)| work = Genetics Home Reference | publisher = U.S. National Library of Medicine }</ref> रोगियों की उम्र जब वे पहली बार पीएमएस2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की रिपोर्ट की गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है।
 
दुर्लभ मामलों में, एक समरूप दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे मामलों में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक एमएमआर कमी (सीएमएमआर-डी) कहा जाता है। बाइएलेलिक पीएमएस2 जर्मलाइन म्यूटेशन के कारण ब्रेन ट्यूमर वाले 36 रोगियों की सूचना मिली है।<ref name="Johannesma" />टरकोट सिंड्रोम का वंशानुक्रम प्रभावी या अप्रभावी हो सकता है। टरकोट सिंड्रोम का अप्रभावी वंशानुक्रम पीएमएस2 में यौगिक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होता है।<ref name="De Rosa">{{cite journal | vauthors = De Rosa M, Fasano C, Panariello L, Scarano MI, Belli G, Iannelli A, Ciciliano F, Izzo P | title = Evidence for a recessive inheritance of Turcot's syndrome caused by compound heterozygous mutations within the PMS2 gene | journal = Oncogene | volume = 19 | issue = 13 | pages = 1719–1723  | date = March 2000 | pmid = 10763829 | doi = 10.1038/sj.onc.1203447 | doi-access = free }}</ref> सीएमएमआर-डी के साथ रिपोर्ट किए गए 57 परिवारों में से 31 में जर्मलाइन पीएमएस2 म्यूटेशन हैं।<ref name="Herkert">{{cite journal | vauthors = Herkert JC, Niessen RC, Olderode-Berends MJ, Veenstra-Knol HE, Vos YJ, van der Klift HM, Scheenstra R, Tops CM, Karrenbeld A, Peters FT, Hofstra RM, Kleibeuker JH, Sijmons RH | title = Paediatric intestinal cancer and polyposis due to bi-allelic PMS2 mutations: case series, review and follow-up guidelines | journal = Eur. J. Cancer | volume = 47 | issue = 7 | pages = 965–82  | date = May 2011 | pmid = 21376568 | doi = 10.1016/j.ejca.2011.01.013 | url = https://research.rug.nl/en/publications/c28a7f0d-64b0-40b3-9de2-b7418c7329ff }}</ref> 60 में से 19 PMS2 होमोजीगस या कंपाउंड हेटेरोज़ीगस म्यूटेशन कैरियर्स में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर या एडेनोमास सीएमएमआर-डी की पहली अभिव्यक्ति के रूप में था।<ref name="Herkert" />पीएमएस2 में उत्परिवर्तन की पहचान करते समय स्यूडोजेन की उपस्थिति भ्रम पैदा कर सकती है, जिससे उत्परिवर्तित पीएमएस2 की उपस्थिति के गलत सकारात्मक निष्कर्ष निकल सकते हैं।<ref name="Chadwick" />
 


=== कमी और overexpression ===
100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक रूपरेखा से पता चला है कि PMS2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से [[मेलेनोमा]] में उच्च ट्यूमर(अर्बुद) म्यूटेशनल बोझ (TMB) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।<ref name="Chalmers">{{cite journal | vauthors = Chalmers ZR, Connelly CF, Fabrizio D, Gay L, Ali SM, Ennis R, Schrock A, Campbell B, Shlien A, Chmielecki J, Huang F, He Y, Sun J, Tabori U, Kennedy M, Lieber DS, Roels S, White J, Otto GA, Ross JS, Garraway L, Miller VA, Stephens PJ, Frampton GM | title = 100,000 मानव कैंसर जीनोम के विश्लेषण से ट्यूमर म्यूटेशनल बोझ के परिदृश्य का पता चलता है| journal = Genome Med. | volume = 9 | issue = 34 | pages = epub  | date = April 2017 | pmid = 28420421 | pmc = 5395719 | doi = 10.1186/s13073-017-0424-2 }}></ref> TMB को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज [[कैंसर इम्यूनोथेरेपी|कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा]] का जवाब दे सकता है, जहां उच्च TMB अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।<ref name="Goodman">{{cite journal | vauthors = Goodman AM, Kato S, Bazhenova L, Patel SP, Frampton GM, Miller V, Stephens PJ, Daniels GA, Kurzrock R | title = विविध कैंसर में इम्यूनोथेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया के एक स्वतंत्र भविष्यवक्ता के रूप में ट्यूमर पारस्परिक बोझ| journal = Mol. Cancer Ther. | volume = 16 | issue = 11 | pages = 2598–2608 | date = November 2017 | pmid = 28835386 | pmc = 5670009 | doi = 10.1158/1535-7163.MCT-17-0386 }}></ref> 


PMS2 के ओवरएक्प्रेशन से हाइपरम्यूटेबिलिटी और डीएनए डैमेज टॉलरेंस का परिणाम होता है।<ref name="Gibson">{{cite journal | vauthors = Gibson SL, Narayanan L, Hegan DC, Buermeyer AB, Liskay RM, Glazer PM | title = Overexpression of the DNA mismatch repair factor, PMS2, confers hypermutability and DNA damage tolerance | journal = Cancer Lett. | volume = 244 | issue = 2 | pages = 195–202  | date = December 2006 | pmid = 16426742 | doi = 10.1016/j.canlet.2005.12.009 }}</ref> PMS2 की कमी भी MMR के घटे हुए कार्य के कारण म्यूटेशन को फैलने की अनुमति देकर आनुवंशिक अस्थिरता में योगदान करती है।<ref name="Gibson" />यह दिखाया गया है कि PMS2-/- चूहों ने लिम्फोमा और सार्कोमा विकसित किया है। यह भी दिखाया गया कि पुरुष चूहे जो PMS2-/- बाँझ हैं, यह दर्शाता है कि PMS2 की शुक्राणुजनन में भूमिका हो सकती है।<ref name="van Oers" />
PMS2 जैसे DNA बेमेल मरम्मत जीन में विषमयुग्मजी जर्मलाइन उत्परिवर्तन से अलिंगसूत्री प्रभुत्व वाला लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में PMS2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।<ref name="url_PMS2_Genetics_Home_Reference"><nowiki>{{cite web | url = </nowiki>http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PMS2 | title = PMS2 - अर्धसूत्रीविभाजन के बाद PMS2 अलगाव में वृद्धि 2 (एस. सेरेविसिया)| work = Genetics Home Reference | publisher = U.S. National Library of Medicine }</ref> रोगियों की उम्र जब वे पहली बार PMS2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की सूचना दी गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है।  


दुर्लभ कारको में, एक समयुग्मजी दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे कारको में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक MMR कमी (CMMR-D) कहा जाता है। 2011 तक, द्विवार्षिक PMS2 जर्मलाइन उत्परिवर्तन के कारण ब्रेन ट्यूमर(अर्बुद) वाले 36 रोगियों की सूचना मिली है।<ref name="Johannesma" /> टरकोट सिंड्रोम का वंशानुक्रम प्रभावी या अप्रभावी हो सकता है। टरकोट सिंड्रोम का अप्रभावी वंशानुक्रम PMS2 में यौगिक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होता है।<ref name="De Rosa">{{cite journal | vauthors = De Rosa M, Fasano C, Panariello L, Scarano MI, Belli G, Iannelli A, Ciciliano F, Izzo P | title = Evidence for a recessive inheritance of Turcot's syndrome caused by compound heterozygous mutations within the PMS2 gene | journal = Oncogene | volume = 19 | issue = 13 | pages = 1719–1723  | date = March 2000 | pmid = 10763829 | doi = 10.1038/sj.onc.1203447 | doi-access = free }}</ref> CMMR-D के साथ रिपोर्ट किए गए 57 परिवारों में से 31 में जर्मलाइन PMS2 उत्परिवर्तन हैं।<ref name="Herkert">{{cite journal | vauthors = Herkert JC, Niessen RC, Olderode-Berends MJ, Veenstra-Knol HE, Vos YJ, van der Klift HM, Scheenstra R, Tops CM, Karrenbeld A, Peters FT, Hofstra RM, Kleibeuker JH, Sijmons RH | title = Paediatric intestinal cancer and polyposis due to bi-allelic PMS2 mutations: case series, review and follow-up guidelines | journal = Eur. J. Cancer | volume = 47 | issue = 7 | pages = 965–82  | date = May 2011 | pmid = 21376568 | doi = 10.1016/j.ejca.2011.01.013 | url = https://research.rug.nl/en/publications/c28a7f0d-64b0-40b3-9de2-b7418c7329ff }}</ref> 60 PMS2 में से 19 समयुग्मजी या मिश्रित विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन वाहकों में जठरांत्र संबंधी कैंसर या एडेनोमा था, जो CMMR-D की पहली अभिव्यक्ति के रूप में था।<ref name="Herkert" /> PMS2 में उत्परिवर्तन की पहचान करते समय स्यूडोजेन की उपस्थिति भ्रम पैदा कर सकती है, जिससे उत्परिवर्तित PMS2 की उपस्थिति के गलत सकारात्मक निष्कर्ष निकल सकता हैं।<ref name="Chadwick" />
=== कमी और अतिअभिव्यक्ति ===


PMS2 के अतिअभिव्यक्ति से अतिपरिवर्तनशीलता और DNA क्षति सहिष्णुता का परिणाम होता है।<ref name="Gibson">{{cite journal | vauthors = Gibson SL, Narayanan L, Hegan DC, Buermeyer AB, Liskay RM, Glazer PM | title = Overexpression of the DNA mismatch repair factor, PMS2, confers hypermutability and DNA damage tolerance | journal = Cancer Lett. | volume = 244 | issue = 2 | pages = 195–202  | date = December 2006 | pmid = 16426742 | doi = 10.1016/j.canlet.2005.12.009 }}</ref> PMS2 की कमी भी MMR के घटे हुए कार्य के कारण उत्परिवर्तन को फैलने की अनुमति देकर आनुवंशिक अस्थिरता में योगदान करती है।<ref name="Gibson" /> यह दिखाया गया है कि PMS2-/- चूहों ने लिम्फोमा और सार्कोमा विकसित किया है। यह भी दिखाया गया कि नर चूहे जो PMS2-/- बाँझ हैं, यह दर्शाता है कि PMS2 की शुक्राणुजनन में भूमिका हो सकती है।<ref name="van Oers" />
=== सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका ===
=== सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका ===
फ़ाइल: PMS2 (A), [[ERCC1]] (B) और ERCC4 (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखाते हुए एक कोलन क्रिप्ट के अनुक्रमिक खंड। Tiff|thumb|500px|एक ही बड़ी आंत के अनुक्रमिक खंड [[Immunohistochemistry]] धुंधला (भूरा) के साथ Colonic क्रिप्ट्स डीएनए मरम्मत प्रोटीन PMS2 (A), ERCC1 (B) और ERCC4 (XPF) (C) की सामान्य उच्च अभिव्यक्ति दिखा रहा है। यह क्रिप्ट एक 58 वर्षीय पुरुष रोगी की बायोप्सी से है, जिनके पास कभी कॉलोनिक [[ सूजन ]] नहीं था और क्रिप्ट में अधिकांश क्रिप्ट में अवशोषण सेल नाभिक में इन डीएनए मरम्मत प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति होती है। ध्यान दें कि PMS2 और ERCC4 (XPF) एक्सप्रेशन (पैनल A और C में) प्रत्येक क्रिप्ट के शीर्ष पर कोशिकाओं के [[ कोशिका केंद्रक ]] में कम या अनुपस्थित हैं और क्रिप्ट के बीच कॉलोनिक [[लुमेन (एनाटॉमी)]] की सतह के भीतर हैं। मूल छवि, एक प्रकाशन में भी।<ref name=Facista>{{cite journal |vauthors=Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C |title=छिटपुट बृहदान्त्र कैंसर के लिए प्रारंभिक प्रगति में डीएनए मरम्मत एंजाइमों की कमी की अभिव्यक्ति|journal=Genome Integr |volume=3 |issue=1 |pages=3 |year=2012 |pmid=22494821 |pmc=3351028 |doi=10.1186/2041-9414-3-3 }}</ref>PMS2 आमतौर पर [[बड़ी]] आंत के भीतर एंटरोसाइट्स (अवशोषक कोशिकाओं) के सेल सेल न्यूक्लियस में एक उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है #कोलोनिक क्रिप्ट्स बड़ी आंत की आंतरिक सतह को अस्तर करता है (चित्र देखें, पैनल ए)। PMS2, ERCC1 और [[ERCC4]] (XPF) प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति वाले डीएनए की मरम्मत, सामान्य, गैर-नियोप्लाज्म कॉलोनिक एपिथेलियम में कोलन क्रिप्ट्स में बहुत सक्रिय प्रतीत होती है। PMS2 के मामले में, सामान्य कोलोनिक एपिथेलियम में अभिव्यक्ति का स्तर 77% से 100% क्रिप्ट्स में उच्च है।<ref name=Facista/>
PMS2 समान्यता बृहदान्त्र की भीतरी सतह को अस्तर करने वाले बृहदांत्र(उपनिवेश) क्रिप्ट्स(तहखाने) के भीतर आंत्रकोशिकाओं (अवशोषक कोशिकाओं) के कोशिका नाभिक में उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है (चित्र देखें, पैनल A)। PMS2, ERCC1 और [[ERCC4]] (XPF) प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति वाले DNA की मरम्मत, सामान्य, गैर नवोत्पादित उपनिवेश उपकला में बृहदान्त्र क्रिप्ट्स(तहखाने) में बहुत सक्रिय प्रतीत होती है। PMS2 के कारक में, सामान्य उपनिवेश उपकला में अभिव्यक्ति का स्तर 77% से 100% क्रिप्ट्स(तहखाने) में उच्च है।<ref name="Facista">{{cite journal |vauthors=Facista A, Nguyen H, Lewis C, Prasad AR, Ramsey L, Zaitlin B, Nfonsam V, Krouse RS, Bernstein H, Payne CM, Stern S, Oatman N, Banerjee B, Bernstein C |title=छिटपुट बृहदान्त्र कैंसर के लिए प्रारंभिक प्रगति में डीएनए मरम्मत एंजाइमों की कमी की अभिव्यक्ति|journal=Genome Integr |volume=3 |issue=1 |pages=3 |year=2012 |pmid=22494821 |pmc=3351028 |doi=10.1186/2041-9414-3-3 }}</ref>


कोशिकाओं को क्रिप्ट बेस पर उत्पादित किया जाता है और क्रिप्ट एक्सिस के साथ ऊपर की ओर माइग्रेट किया जाता है और बाद में कोलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker AM, Cereser B, Melton S, Fletcher AG, Rodriguez-Justo M, Tadrous PJ, Humphries A, Elia G, McDonald SA, Wright NA, Simons BD, Jansen M, Graham TA |title=सामान्य और नियोप्लास्टिक मानव बृहदान्त्र में क्रिप्ट और स्टेम सेल के विकास की मात्रा|journal=Cell Rep |volume=8 |issue=4 |pages=940–7 |year=2014 |pmid=25127143 |doi=10.1016/j.celrep.2014.07.019 |pmc=4471679}}</ref> क्रिप्ट के आधार पर 5 से 6 [[ मूल कोशिका ]] होते हैं।<ref name=Baker />  यदि क्रिप्ट के आधार पर स्टेम सेल PMS2 व्यक्त करते हैं, तो आमतौर पर क्रिप्ट के सभी कई हजार सेल<ref name="pmid19878146">{{cite journal |vauthors=Nooteboom M, Johnson R, Taylor RW, Wright NA, Lightowlers RN, Kirkwood TB, Mathers JC, Turnbull DM, Greaves LC |title=उम्र से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन से मानव कोलोनिक क्रिप्ट्स में कोशिका प्रसार और एपोप्टोसिस में छोटे लेकिन महत्वपूर्ण परिवर्तन होते हैं|journal=Aging Cell |volume=9 |issue=1 |pages=96–9 |year=2010 |pmid=19878146 |pmc=2816353 |doi=10.1111/j.1474-9726.2009.00531.x }}</ref> PMS2 भी व्यक्त करेंगे। यह इस खंड में छवि के पैनल ए में क्रिप्ट में अधिकांश एंटेरोसाइट्स में PMS2 के इम्यूनोहिस्टोकेमिस्ट्री द्वारा देखे गए भूरे रंग से संकेत मिलता है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य कॉलोनिक एपिथेलियम के प्रत्येक कोलोनिक क्रिप्ट में हजारों एंटरोसाइट्स में होती है।
कोशिकाओं को क्रिप्ट आधार पर उत्पादित किया जाता है और तहखाना अक्ष के साथ ऊपर की ओर विस्थापित किया जाता है और बाद में बृहदांत्र लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker AM, Cereser B, Melton S, Fletcher AG, Rodriguez-Justo M, Tadrous PJ, Humphries A, Elia G, McDonald SA, Wright NA, Simons BD, Jansen M, Graham TA |title=सामान्य और नियोप्लास्टिक मानव बृहदान्त्र में क्रिप्ट और स्टेम सेल के विकास की मात्रा|journal=Cell Rep |volume=8 |issue=4 |pages=940–7 |year=2014 |pmid=25127143 |doi=10.1016/j.celrep.2014.07.019 |pmc=4471679}}</ref> क्रिप्ट(तहखाना) के आधार पर 5 से 6 [[ मूल कोशिका ]] होते हैं।<ref name=Baker />  यदि क्रिप्ट एक्सप्रेस PMS2 के आधार पर मूल कोशिका, समान्यता क्रिप्ट के सभी कई हजार कोशिका भी PMS2 व्यक्त करेंगे।<ref name="pmid19878146">{{cite journal |vauthors=Nooteboom M, Johnson R, Taylor RW, Wright NA, Lightowlers RN, Kirkwood TB, Mathers JC, Turnbull DM, Greaves LC |title=उम्र से जुड़े माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए म्यूटेशन से मानव कोलोनिक क्रिप्ट्स में कोशिका प्रसार और एपोप्टोसिस में छोटे लेकिन महत्वपूर्ण परिवर्तन होते हैं|journal=Aging Cell |volume=9 |issue=1 |pages=96–9 |year=2010 |pmid=19878146 |pmc=2816353 |doi=10.1111/j.1474-9726.2009.00531.x }}</ref> यह इस खंड में छवि के पैनल A में क्रिप्ट में अधिकांश आंत्रकोशिकाओं में PMS2 के प्रतिरक्षण द्वारा देखे गए भूरे रंग द्वारा इंगित किया गया है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य बृहदांत्र उपकला के प्रत्येक बृहदांत्र क्रिप्ट में हजारों आंत्रकोशिकाओं में होती है।


यहां दिखाई गई छवि में ऊतक खंड को डीएनए को नीले-ग्रे रंग में दागने के लिए हेमाटॉक्सिलिन के साथ भी उलट दिया गया था। [[लामिना प्रोप्रिया]] में कोशिकाओं के नाभिक (कोशिकाएं जो नीचे हैं और उपकला क्रिप्ट को घेरती हैं) बड़े पैमाने पर [[हेमेटोक्सिलिन]] नीले-ग्रे रंग दिखाती हैं और उनमें PMS2, ERCC1 या ERCC4 (XPF) की अभिव्यक्ति कम होती है।
यहां दिखाई गई छवि में ऊतक खंड को DNA को नीले-भूरे रंग में दागने के लिए हेमाटॉक्सिलिन के साथ भी उलट दिया गया था। [[लामिना प्रोप्रिया]] में कोशिकाओं के नाभिक (कोशिकाएं जो नीचे हैं और उपकला क्रिप्ट को घेरती हैं) बड़े पैमाने पर [[हेमेटोक्सिलिन]] नीले-भूरे रंग दिखाती हैं और उनमें PMS2, ERCC1 या ERCC4 (XPF) की अभिव्यक्ति कम होती है।


=== कोलन कैंसर ===
=== बृहदान्त्र कैंसर ===


कोलन कैंसर में एपिथेलियल उत्पत्ति की लगभग 88% कोशिकाएं, और लगभग 50% कोलन कैंसर के आस-पास 10 सेमी के भीतर एपिथेलियम में क्रिप्ट करती हैं (नियोप्लाज्म # क्षेत्र दोष जिसमें से कैंसर उत्पन्न होने की संभावना है) ने PMS2 की अभिव्यक्ति को कम या अनुपस्थित किया है .<ref name=Facista />
बृहदान्त्र कैंसर में उपकला मूल की लगभग 88% कोशिकाएं, और कैंसर से सटे 10 सेमी के भीतर उपकला में लगभग 50% बृहदान्त्र क्रिप्ट (क्षेत्र दोषों में जहां से कैंसर की संभावना उत्पन्न हुई) ने PMS2 की अभिव्यक्ति को कम या अनुपस्थित कर दिया है।<ref name=Facista />


बृहदान्त्र उपकला में PMS2 में कमी ज्यादातर [[एपिजेनेटिक्स]] दमन के कारण दिखाई देती है। बेमेल मरम्मत की कमी और कमी के रूप में वर्गीकृत ट्यूमर में, बहुसंख्यक PMS2 अभिव्यक्ति में अपने जोड़ीदार साथी MLH1 की कमी के कारण कमी होती है।<ref name="pmid15887099">{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> MLH1 के साथ PMS2 की पेयरिंग स्थिर हो जाती है।<ref name="pmid10747992">{{cite journal |vauthors=Chang DK, Ricciardiello L, Goel A, Chang CL, Boland CR |title=मानव डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली का स्थिर-राज्य विनियमन|journal=J. Biol. Chem. |volume=275 |issue=24 |pages=18424–31 |year=2000 |pmid=10747992 |doi=10.1074/jbc.M001140200 |doi-access=free }}</ref> छिटपुट कैंसर में MLH1 का नुकसान डीएनए मेथिलिकरण के कारण एपिजेनेटिक्स साइलेंसिंग के कारण हुआ था # कैंसर में 66 में से 65 मामलों में। 16 कैंसर में MLH1 प्रोटीन अभिव्यक्ति मौजूद होने के बावजूद Pms2 की कमी थी। इन 16 मामलों में, 10 के लिए कोई कारण निर्धारित नहीं किया गया था, लेकिन 6 में Pms2 में एक विषमयुग्मजी जर्मलाइन म्यूटेशन पाया गया, जिसके बाद ट्यूमर में हेटेरोज़ायोसिटी की संभावना कम हो गई। इस प्रकार Pms2 (5%) के लिए अभिव्यक्ति की कमी वाले 119 ट्यूमर में से केवल 6 PMS2 के उत्परिवर्तन के कारण थे।
बृहदान्त्र उपकला में PMS2 में कमी ज्यादातर [[एपिजेनेटिक्स]] दमन के कारण दिखाई देती है। बेमेल मरम्मत की कमी और कमी के रूप में वर्गीकृत ट्यूमर(अर्बुद) में, बहुसंख्यक PMS2 अभिव्यक्ति में अपने जोड़ीदार भागीदार MLH1 की कमी के कारण दोषपूर्ण है।<ref name="pmid15887099">{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> MLH1 के साथ PMS2 की पेयरिंग स्थिर हो जाती है।<ref name="pmid10747992">{{cite journal |vauthors=Chang DK, Ricciardiello L, Goel A, Chang CL, Boland CR |title=मानव डीएनए बेमेल मरम्मत प्रणाली का स्थिर-राज्य विनियमन|journal=J. Biol. Chem. |volume=275 |issue=24 |pages=18424–31 |year=2000 |pmid=10747992 |doi=10.1074/jbc.M001140200 |doi-access=free }}</ref> छिटपुट कैंसर में MLH1 का नुकसान 66 में से 65 कारको में प्रवर्तक मेथिलिकरण के कारण एपिजेनेटिक साइलेंसिंग(गुप्तता) के कारण हुआ। 16 कैंसर में MLH1 प्रोटीन अभिव्यक्ति मौजूद होने के बावजूद Pms2 की कमी थी। इन 16 कारको में, 10 के लिए कोई कारण निर्धारित नहीं किया गया था, लेकिन 6 में Pms2 में एक विषमयुग्मजी जर्मलाइन उत्परिवर्तन पाया गया, जिसके बाद ट्यूमर(अर्बुद) में विषमयुग्मजीता की संभावना कम हो गई। इस प्रकार Pms2 (5%) के लिए अभिव्यक्ति की कमी वाले 119 ट्यूमर(अर्बुद) में से केवल 6 PMS2 के उत्परिवर्तन के कारण थे।


=== ERCC1 और ERCC4 (XPF) के साथ समन्वय ===
=== ERCC1 और ERCC4 (XPF) के साथ समन्वय ===
पीएमएस2 (ए), ईआरसीसी1 (बी) और ईआरसीसी4 (सी) की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति दिखाते हुए एक कैंसर के पास कोलन एपिथेलियम के अनुक्रमिक खंड कोलन क्रिप्ट्स में PMS2 (A), ERCC1 (B) और ERCC4 (C) की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति दिखाने वाला कैंसर। यह ऊतक खंड एक पुरुष रोगी के एक बृहदान्त्र उच्छेदन के ऊतक विज्ञान सामान्य क्षेत्र से है, जिसे सिग्मॉइड बृहदान्त्र में [[ ग्रंथिकर्कटता | ग्रंथिकर्कटता]] था। PMS2 (ए) के लिए, सभी उपकला कोशिकाओं के लिए क्रिप्ट बॉडी, क्रिप्ट नेक और कोलोनिक लुमेन (एनाटॉमी) सतह के सेल नाभिक में अनुपस्थित अभिव्यक्ति है। ईआरसीसी1 (बी) के लिए, क्रिप्ट्स के अधिकांश सेल नाभिकों में कम अभिव्यक्ति होती है, लेकिन क्रिप्ट्स की गर्दन पर और आसन्न कॉलोनिक लुमेन (शरीर रचना) सतह में सेल नाभिक में उच्च अभिव्यक्ति होती है। ERCC4 (XPF) (C) के लिए, ऊतक के इस क्षेत्र में क्रिप्ट्स के अधिकांश सेल नाभिक और कोलोनिक लुमेन में अनुपस्थित अभिव्यक्ति है, लेकिन कुछ क्रिप्ट्स की गर्दन पर पता लगाने योग्य अभिव्यक्ति है। इस ऊतक में इन डीएनए मरम्मत जीनों की अभिव्यक्ति में कमी या अनुपस्थिति एपिजेनेटिक्स के कारण प्रतीत होती है।<ref name="Facista" />मूल छवि, एक प्रकाशन में भी।<ref name="Facista" />जब पीएमएस2 एक क्षेत्र दोष में कॉलोनिक क्रिप्ट में कम हो जाता है, तो यह अक्सर डीएनए मरम्मत एंजाइमों ईआरसीसी1 और ईआरसीसी4 (एक्सपीएफ) की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा होता है (इस अनुभाग में छवियां देखें)। ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) में कमी से डीएनए की क्षति संचय होगी। इस तरह की अतिरिक्त डीएनए क्षति अक्सर एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है।<ref name="pmid15077143">{{cite journal |vauthors=Norbury CJ, Zhivotovsky B |title=डीएनए क्षति-प्रेरित एपोप्टोसिस|journal=Oncogene |volume=23 |issue=16 |pages=2797–808 |year=2004 |pmid=15077143 |doi=10.1038/sj.onc.1207532 |doi-access=free }}</ref> हालाँकि, PMS2 में एक अतिरिक्त दोष इस एपोप्टोसिस को रोक सकता है।<ref name="pmid26036629">{{cite journal |vauthors=Fukuhara S, Chang I, Mitsui Y, Chiyomaru T, Yamamura S, Majid S, Saini S, Deng G, Gill A, Wong DK, Shiina H, Nonomura N, Lau YF, Dahiya R, Tanaka Y |title=Functional role of DNA mismatch repair gene PMS2 in prostate cancer cells |journal=Oncotarget |volume=6 |issue=18 |pages=16341–51 |year=2015 |pmid=26036629 |doi= 10.18632/oncotarget.3854|pmc=4599273}}</ref><ref name="pmid18768816">{{cite journal |vauthors=Marinovic-Terzic I, Yoshioka-Yamashita A, Shimodaira H, Avdievich E, Hunton IC, Kolodner RD, Edelmann W, Wang JY |title=Apoptotic function of human PMS2 compromised by the nonsynonymous single-nucleotide polymorphic variant R20Q |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=105 |issue=37 |pages=13993–8 |year=2008 |pmid=18768816 |pmc=2528866 |doi=10.1073/pnas.0806435105 |doi-access=free }}</ref> इस प्रकार, ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) की कमी होने पर बढ़े हुए डीएनए नुकसान के सामने PMS2 में एक अतिरिक्त कमी की संभावना [[प्राकृतिक चयन]] होगी। जब ERCC1 की कमी वाले चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं को बार-बार डीएनए क्षति के अधीन किया गया था, जीवित कोशिकाओं से प्राप्त पांच क्लोनों में से तीन Pms2 में उत्परिवर्तित हुए थे।<ref name="Nara">{{cite journal |vauthors=Nara K, Nagashima F, Yasui A |title=न्यूक्लियोटाइड छांटने की मरम्मत और बेमेल मरम्मत प्रोटीन में पृथक चीनी हम्सटर सेल लाइनों में अत्यधिक उन्नत पराबैंगनी-प्रेरित उत्परिवर्तन आवृत्ति|journal=Cancer Res. |volume=61 |issue=1 |pages=50–2 |year=2001 |pmid=11196196 }}</ref>
जब PMS2 एक क्षेत्र दोष में बृहदांत्र क्रिप्ट में कम हो जाता है, तो यह प्रायः DNA मरम्मत एंजाइमों ERCC1 और ERCC4 (XPF) की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा होता है (इस अनुभाग में छवियां देखें)। ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) में कमी से DNA की क्षति संचय होगी। इस तरह की अतिरिक्त DNA क्षति प्रायः एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है।<ref name="pmid15077143">{{cite journal |vauthors=Norbury CJ, Zhivotovsky B |title=डीएनए क्षति-प्रेरित एपोप्टोसिस|journal=Oncogene |volume=23 |issue=16 |pages=2797–808 |year=2004 |pmid=15077143 |doi=10.1038/sj.onc.1207532 |doi-access=free }}</ref> यद्यपि, PMS2 में एक अतिरिक्त दोष इस एपोप्टोसिस को रोक सकता है।<ref name="pmid26036629">{{cite journal |vauthors=Fukuhara S, Chang I, Mitsui Y, Chiyomaru T, Yamamura S, Majid S, Saini S, Deng G, Gill A, Wong DK, Shiina H, Nonomura N, Lau YF, Dahiya R, Tanaka Y |title=Functional role of DNA mismatch repair gene PMS2 in prostate cancer cells |journal=Oncotarget |volume=6 |issue=18 |pages=16341–51 |year=2015 |pmid=26036629 |doi= 10.18632/oncotarget.3854|pmc=4599273}}</ref><ref name="pmid18768816">{{cite journal |vauthors=Marinovic-Terzic I, Yoshioka-Yamashita A, Shimodaira H, Avdievich E, Hunton IC, Kolodner RD, Edelmann W, Wang JY |title=Apoptotic function of human PMS2 compromised by the nonsynonymous single-nucleotide polymorphic variant R20Q |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=105 |issue=37 |pages=13993–8 |year=2008 |pmid=18768816 |pmc=2528866 |doi=10.1073/pnas.0806435105 |doi-access=free }}</ref> इस प्रकार, ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) की कमी होने पर बढ़े हुए DNA नुकसान केकारण PMS2 में एक अतिरिक्त कमी का चयन किया जाएगा। जब ERCC1 की कमी वाले चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं को बार-बार DNA क्षति के अधीन किया गया था, जीवित कोशिकाओं से प्राप्त पांच क्लोनों में से तीन Pms2 में उत्परिवर्तित हुए थे।<ref name="Nara">{{cite journal |vauthors=Nara K, Nagashima F, Yasui A |title=न्यूक्लियोटाइड छांटने की मरम्मत और बेमेल मरम्मत प्रोटीन में पृथक चीनी हम्सटर सेल लाइनों में अत्यधिक उन्नत पराबैंगनी-प्रेरित उत्परिवर्तन आवृत्ति|journal=Cancer Res. |volume=61 |issue=1 |pages=50–2 |year=2001 |pmid=11196196 }}</ref>
 
=== बृहदान्त्र कैंसर की प्रगति ===
 
=== कोलन कैंसर की प्रगति ===


ERCC1, PMS2 दोहरी उत्परिवर्तित चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाएं, जब [[पराबैंगनी]] प्रकाश (डीएनए को नुकसान पहुंचाने वाला एजेंट) के संपर्क में आती हैं, तो [[जंगली प्रकार]] के चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं की तुलना में 7,375 गुना अधिक [[उत्परिवर्तन]] आवृत्ति और दोषपूर्ण कोशिकाओं की तुलना में 967 गुना अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति दिखाई देती है। ERCC1 में, अकेले।<ref name=Nara />इस प्रकार ERCC1 और PMS2 दोनों में कॉलोनिक सेल की कमी [[जीनोम अस्थिरता]] का कारण बनती है। PMS2 और ERCC4 (XPF) के लिए दोगुनी दोषपूर्ण कोशिकाओं के लिए एक समान आनुवंशिक रूप से अस्थिर स्थिति अपेक्षित है। यह अस्थिरता संभावित रूप से म्यूटेटर फेनोटाइप के कारण कोलन कैंसर की प्रगति को बढ़ाएगी,<ref name="pmid21593786">{{cite journal |vauthors=Loeb LA |title=Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences and targeting |journal=Nat. Rev. Cancer |volume=11 |issue=6 |pages=450–7 |year=2011 |pmid=21593786 |pmc=4007007 |doi=10.1038/nrc3063 }}</ref> और बृहदान्त्र कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में PMS2 और ERCC1 [या PMS2 और ERCC4 (XPF)] में कोशिकाओं की दोगुनी कमी की उपस्थिति के लिए जिम्मेदार है। जैसा कि हार्पर और एलेज द्वारा इंगित किया गया है,<ref name="pmid18082599">{{cite journal |vauthors=Harper JW, Elledge SJ |title=The DNA damage response: ten years after |journal=Mol. Cell |volume=28 |issue=5 |pages=739–45 |year=2007 |pmid=18082599 |doi=10.1016/j.molcel.2007.11.015 |doi-access=free }}</ref> कैंसर के कई रूपों के तहत डीएनए क्षति को ठीक से प्रतिक्रिया देने और मरम्मत करने की क्षमता में दोष।
ERCC1, PMS2 दोहरी उत्परिवर्तित चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाएं, जब [[पराबैंगनी]] प्रकाश (DNA को नुकसान पहुंचाने वाला प्रतिनिधि) के संपर्क में आती हैं, तो [[जंगली प्रकार]] के चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं की तुलना में 7,375 गुना अधिक [[उत्परिवर्तन]] आवृत्ति और अकेले ERCC1 में दोषपूर्ण कोशिकाओं की तुलना में 967 गुना अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति दिखाई देती है।<ref name=Nara /> इस प्रकार ERCC1 और PMS2 दोनों में बृहदांत्र कोशिका की कमी [[जीनोम अस्थिरता]] का कारण बनती है। PMS2 और ERCC4 (XPF) के लिए दोगुनी दोषपूर्ण कोशिकाओं के लिए एक समान आनुवंशिक रूप से अस्थिर स्थिति अपेक्षित है। यह अस्थिरता संभावित रूप से उत्परिवर्तक लक्षणप्ररूप के कारण बृहदान्त्र कैंसर की प्रगति को बढ़ाएगी,<ref name="pmid21593786">{{cite journal |vauthors=Loeb LA |title=Human cancers express mutator phenotypes: origin, consequences and targeting |journal=Nat. Rev. Cancer |volume=11 |issue=6 |pages=450–7 |year=2011 |pmid=21593786 |pmc=4007007 |doi=10.1038/nrc3063 }}</ref> और बृहदान्त्र कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में PMS2 और ERCC1 [या PMS2 और ERCC4 (XPF)] में कोलन कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में कोशिकाओं की दोगुनी कमी के कारण होगी।। जैसा कि हार्पर और एलेज द्वारा इंगित किया गया है,<ref name="pmid18082599">{{cite journal |vauthors=Harper JW, Elledge SJ |title=The DNA damage response: ten years after |journal=Mol. Cell |volume=28 |issue=5 |pages=739–45 |year=2007 |pmid=18082599 |doi=10.1016/j.molcel.2007.11.015 |doi-access=free }}</ref> कैंसर के कई रूपों के तहत DNA की क्षति को ठीक से प्रतिक्रिया देने और मरम्मत करने की क्षमता में दोष हैं।


== संदर्भ ==
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* [http://ghr.nlm.nih.gov/condition=hereditarynonpolyposiscolorectalcancer FAQs on HNPCC] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20070815221845/http://ghr.nlm.nih.gov/condition%3Dhereditarynonpolyposiscolorectalcancer |date=2007-08-15 }} from the [[National Institute of Health]]
* [http://ghr.nlm.nih.gov/condition=hereditarynonpolyposiscolorectalcancer FAQs on HNPCC] {{Webarchive|url=https://web.archive.org/web/20070815221845/http://ghr.nlm.nih.gov/condition%3Dhereditarynonpolyposiscolorectalcancer |date=2007-08-15 }} from the [[National Institute of Health]]
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=hnpcc  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome]
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=hnpcc  GeneReviews/NCBI/NIH/UW entry on Lynch syndrome]
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Latest revision as of 07:59, 6 November 2023

बेमेल मरम्मत एंडोन्यूक्लिएज PMS2 एक एंजाइम है जो मनुष्यों में PMS2 जीन द्वारा कूटबद्ध होता है।[1]

प्रकार्य

यह जीन PMS2 जीन परिवार के सदस्यों में से एक है जो गुणसूत्र 7 पर समूहों में पाए जाते हैं। मानव PMS2 संबंधित जीन बैंड 7p12, 7p13, 7q11 और 7q22 पर स्थित हैं। इन समरूपों में से 1 से 5 के एक्सॉन मानव PMS2 के लिए उच्च स्तर की पहचान साझा करते हैं [2] इस जीन का उत्पाद DNA बेमेल मरम्मत में सम्मलित है।

प्रोटीन MLH1 के साथ एक विषमलैंगिक बनाता है और यह जटिल MSH2 के साथ परस्पर क्रिया करता है जो बेमेल ठिकानों से जुड़ा होता है। इस जीन में दोष वंशानुगत गैर बहुपर्वता कोलोरेक्टल(मलाशय) कैंसर से जुड़े हैं, टरकोट-सिंड्रोम के साथ, और सुपरटेंटोरियल आदिम न्यूरोएक्टोडर्मल ट्यूमर(अर्बुद) का कारण हैं। वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड प्रतिलेख वेरिएंट(संस्करण) देखे गए हैं।[3]

बेमेल मरम्मत और एंडोन्यूक्लिएज गतिविधि

PMS2 बेमेल मरम्मत में सम्मलित है और अव्यक्त एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए जाना जाता है जो कि MutL(म्युटल) होमोलॉग्स में मेटा-बाइंडिंग विशेष लक्षण की अखंडता पर निर्भर करता है। एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में, PMS2 निक को एक असंतुलित DNA स्ट्रैंड(किनारे) में पेश करता है।[4]

पारस्परिक क्रिया

PMS2 को विषमलैंगिक MutLα बनाकर MLH1 के साथ पारस्परिक क्रिया करते दिखाया गया है।[5][6][7][8][9][10] MLH3, PMS1 और PMS2 के बीच MLH1 पर परस्पर क्रिया करने वाले डोमेन के लिए प्रतिस्पर्धा है, जो 492-742 अवशेषों में स्थित है।[6]

PMS2 में परस्पर क्रिया करने डोमेन में हेप्टाड पुनर्प्रसारण होता है जो ल्यूसीन जिपर प्रोटीन की विशेषता है।[6] MLH1 अवशेष 506-756 पर PMS2 के साथ परस्पर क्रिया करता है।[7]

MutS विषमलैंगिक, MutS α और MutS β, बेमेल बंधन पर MutL α के साथ संबद्ध होते हैं। माना जाता है कि MutL α अन्य प्रक्रियाओं के लिए बेमेल पहचान चरण में सम्मलित हो गया है, जिसमें सम्मलित हैं: नए DNA स्ट्रैंड(किनारे) से बेमेल को हटाना, खराब DNA का पुन: संश्लेषण और DNA में निक की मरम्मत।[10] MutL α को दुर्बल ATPase गतिविधि के रूप में दिखाया गया है और इसमें एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि भी है जो DNA के असंतुलित स्ट्रैंड(किनारे) में निक्स का परिचय देती है। यह EXO1 द्वारा बेमेल DNA स्ट्रैंड(किनारे) के 5' से 3' निम्नीकरण की सुविधा प्रदान करता है।[10] MutLα की सक्रिय स्थान PMS2 उपइकाई पर स्थित है। PMS1 और PMS2 MLH1 के साथ परस्पर क्रिया के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं।[10] PMS2 के अंतःक्रिया में प्रोटीन की पहचान अग्रानुक्रम आत्मीयता शुद्धिकरण द्वारा की गई है।[10][11]

मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह कोशिका चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है।

p53 और p73 से जुड़ी सहभागिता

PMS2 को p53 और p73 के साथ परस्पर क्रिया करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी सिस्प्लैटिन के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट(जांच की चौकी) पर कोशिका चक्र को रोकने करने में सक्षम हैं।[12] जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें कैंसर विरोधी एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक DNA क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।[12] PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।[12]

PMS2 p73 को स्थिर करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस को बढ़ाने के लिए p73 के साथ परस्पर क्रिया कर सकता है। सिस्प्लैटिन PMS2 और p73 के बीच परस्पर क्रिया को उत्तेजित करता है, जो c-Abl पर निर्भर है।[9] MutLα जटिल p73 को क्षतिग्रस्त DNA के स्थान पर लाने के लिए अनुकूलक के रूप में कार्य कर सकता है और PMS2 की उपस्थिति के कारण p73 के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य कर सकता है।[9] यह संभवतः अतिव्यक्त PMS2 के लिए MLH1 की अनुपस्थिति में और p73 पर PMS2 की स्थिर क्रियाओं के कारण p73 और सिस्प्लैटिन की उपस्थिति में एपोप्टोसिस को प्रोत्साहित करने के लिए भी हो सकता है।[9] DNA क्षति होने पर, p53, p21/WAF मार्ग के माध्यम से कोशिका चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करता है और MLH1 और PMS2 की अभिव्यक्ति द्वारा मरम्मत शुरू करता है।[8] MSH1/PMS2 जटिल DNA की क्षति की सीमा के एक संवेदक के रूप में कार्य करता है, और यदि क्षति मरम्मत से परे है तो p73 को स्थिर करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है।[8] PMS2 के नुकसान से हमेशा MLH1 की अस्थिरता नहीं होती है क्योंकि यह MLH3 और PMS1 के साथ भी जटिल बना सकती है।[13]

नैदानिक ​​महत्व

उत्परिवर्तन

PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में सम्मलित DNA मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग पुनरावृत्ति होती है।[14]

100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक रूपरेखा से पता चला है कि PMS2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से मेलेनोमा में उच्च ट्यूमर(अर्बुद) म्यूटेशनल बोझ (TMB) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।[15] TMB को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा का जवाब दे सकता है, जहां उच्च TMB अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।[16]

PMS2 जैसे DNA बेमेल मरम्मत जीन में विषमयुग्मजी जर्मलाइन उत्परिवर्तन से अलिंगसूत्री प्रभुत्व वाला लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में PMS2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।[17] रोगियों की उम्र जब वे पहली बार PMS2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की सूचना दी गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है।

दुर्लभ कारको में, एक समयुग्मजी दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे कारको में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक MMR कमी (CMMR-D) कहा जाता है। 2011 तक, द्विवार्षिक PMS2 जर्मलाइन उत्परिवर्तन के कारण ब्रेन ट्यूमर(अर्बुद) वाले 36 रोगियों की सूचना मिली है।[18] टरकोट सिंड्रोम का वंशानुक्रम प्रभावी या अप्रभावी हो सकता है। टरकोट सिंड्रोम का अप्रभावी वंशानुक्रम PMS2 में यौगिक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होता है।[19] CMMR-D के साथ रिपोर्ट किए गए 57 परिवारों में से 31 में जर्मलाइन PMS2 उत्परिवर्तन हैं।[20] 60 PMS2 में से 19 समयुग्मजी या मिश्रित विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन वाहकों में जठरांत्र संबंधी कैंसर या एडेनोमा था, जो CMMR-D की पहली अभिव्यक्ति के रूप में था।[20] PMS2 में उत्परिवर्तन की पहचान करते समय स्यूडोजेन की उपस्थिति भ्रम पैदा कर सकती है, जिससे उत्परिवर्तित PMS2 की उपस्थिति के गलत सकारात्मक निष्कर्ष निकल सकता हैं।[14]

कमी और अतिअभिव्यक्ति

PMS2 के अतिअभिव्यक्ति से अतिपरिवर्तनशीलता और DNA क्षति सहिष्णुता का परिणाम होता है।[21] PMS2 की कमी भी MMR के घटे हुए कार्य के कारण उत्परिवर्तन को फैलने की अनुमति देकर आनुवंशिक अस्थिरता में योगदान करती है।[21] यह दिखाया गया है कि PMS2-/- चूहों ने लिम्फोमा और सार्कोमा विकसित किया है। यह भी दिखाया गया कि नर चूहे जो PMS2-/- बाँझ हैं, यह दर्शाता है कि PMS2 की शुक्राणुजनन में भूमिका हो सकती है।[4]

सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका

PMS2 समान्यता बृहदान्त्र की भीतरी सतह को अस्तर करने वाले बृहदांत्र(उपनिवेश) क्रिप्ट्स(तहखाने) के भीतर आंत्रकोशिकाओं (अवशोषक कोशिकाओं) के कोशिका नाभिक में उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है (चित्र देखें, पैनल A)। PMS2, ERCC1 और ERCC4 (XPF) प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति वाले DNA की मरम्मत, सामान्य, गैर नवोत्पादित उपनिवेश उपकला में बृहदान्त्र क्रिप्ट्स(तहखाने) में बहुत सक्रिय प्रतीत होती है। PMS2 के कारक में, सामान्य उपनिवेश उपकला में अभिव्यक्ति का स्तर 77% से 100% क्रिप्ट्स(तहखाने) में उच्च है।[22]

कोशिकाओं को क्रिप्ट आधार पर उत्पादित किया जाता है और तहखाना अक्ष के साथ ऊपर की ओर विस्थापित किया जाता है और बाद में बृहदांत्र लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।[23] क्रिप्ट(तहखाना) के आधार पर 5 से 6 मूल कोशिका होते हैं।[23] यदि क्रिप्ट एक्सप्रेस PMS2 के आधार पर मूल कोशिका, समान्यता क्रिप्ट के सभी कई हजार कोशिका भी PMS2 व्यक्त करेंगे।[24] यह इस खंड में छवि के पैनल A में क्रिप्ट में अधिकांश आंत्रकोशिकाओं में PMS2 के प्रतिरक्षण द्वारा देखे गए भूरे रंग द्वारा इंगित किया गया है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य बृहदांत्र उपकला के प्रत्येक बृहदांत्र क्रिप्ट में हजारों आंत्रकोशिकाओं में होती है।

यहां दिखाई गई छवि में ऊतक खंड को DNA को नीले-भूरे रंग में दागने के लिए हेमाटॉक्सिलिन के साथ भी उलट दिया गया था। लामिना प्रोप्रिया में कोशिकाओं के नाभिक (कोशिकाएं जो नीचे हैं और उपकला क्रिप्ट को घेरती हैं) बड़े पैमाने पर हेमेटोक्सिलिन नीले-भूरे रंग दिखाती हैं और उनमें PMS2, ERCC1 या ERCC4 (XPF) की अभिव्यक्ति कम होती है।

बृहदान्त्र कैंसर

बृहदान्त्र कैंसर में उपकला मूल की लगभग 88% कोशिकाएं, और कैंसर से सटे 10 सेमी के भीतर उपकला में लगभग 50% बृहदान्त्र क्रिप्ट (क्षेत्र दोषों में जहां से कैंसर की संभावना उत्पन्न हुई) ने PMS2 की अभिव्यक्ति को कम या अनुपस्थित कर दिया है।[22]

बृहदान्त्र उपकला में PMS2 में कमी ज्यादातर एपिजेनेटिक्स दमन के कारण दिखाई देती है। बेमेल मरम्मत की कमी और कमी के रूप में वर्गीकृत ट्यूमर(अर्बुद) में, बहुसंख्यक PMS2 अभिव्यक्ति में अपने जोड़ीदार भागीदार MLH1 की कमी के कारण दोषपूर्ण है।[25] MLH1 के साथ PMS2 की पेयरिंग स्थिर हो जाती है।[26] छिटपुट कैंसर में MLH1 का नुकसान 66 में से 65 कारको में प्रवर्तक मेथिलिकरण के कारण एपिजेनेटिक साइलेंसिंग(गुप्तता) के कारण हुआ। 16 कैंसर में MLH1 प्रोटीन अभिव्यक्ति मौजूद होने के बावजूद Pms2 की कमी थी। इन 16 कारको में, 10 के लिए कोई कारण निर्धारित नहीं किया गया था, लेकिन 6 में Pms2 में एक विषमयुग्मजी जर्मलाइन उत्परिवर्तन पाया गया, जिसके बाद ट्यूमर(अर्बुद) में विषमयुग्मजीता की संभावना कम हो गई। इस प्रकार Pms2 (5%) के लिए अभिव्यक्ति की कमी वाले 119 ट्यूमर(अर्बुद) में से केवल 6 PMS2 के उत्परिवर्तन के कारण थे।

ERCC1 और ERCC4 (XPF) के साथ समन्वय

जब PMS2 एक क्षेत्र दोष में बृहदांत्र क्रिप्ट में कम हो जाता है, तो यह प्रायः DNA मरम्मत एंजाइमों ERCC1 और ERCC4 (XPF) की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा होता है (इस अनुभाग में छवियां देखें)। ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) में कमी से DNA की क्षति संचय होगी। इस तरह की अतिरिक्त DNA क्षति प्रायः एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है।[27] यद्यपि, PMS2 में एक अतिरिक्त दोष इस एपोप्टोसिस को रोक सकता है।[28][29] इस प्रकार, ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) की कमी होने पर बढ़े हुए DNA नुकसान केकारण PMS2 में एक अतिरिक्त कमी का चयन किया जाएगा। जब ERCC1 की कमी वाले चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं को बार-बार DNA क्षति के अधीन किया गया था, जीवित कोशिकाओं से प्राप्त पांच क्लोनों में से तीन Pms2 में उत्परिवर्तित हुए थे।[30]

बृहदान्त्र कैंसर की प्रगति

ERCC1, PMS2 दोहरी उत्परिवर्तित चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाएं, जब पराबैंगनी प्रकाश (DNA को नुकसान पहुंचाने वाला प्रतिनिधि) के संपर्क में आती हैं, तो जंगली प्रकार के चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं की तुलना में 7,375 गुना अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति और अकेले ERCC1 में दोषपूर्ण कोशिकाओं की तुलना में 967 गुना अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति दिखाई देती है।[30] इस प्रकार ERCC1 और PMS2 दोनों में बृहदांत्र कोशिका की कमी जीनोम अस्थिरता का कारण बनती है। PMS2 और ERCC4 (XPF) के लिए दोगुनी दोषपूर्ण कोशिकाओं के लिए एक समान आनुवंशिक रूप से अस्थिर स्थिति अपेक्षित है। यह अस्थिरता संभावित रूप से उत्परिवर्तक लक्षणप्ररूप के कारण बृहदान्त्र कैंसर की प्रगति को बढ़ाएगी,[31] और बृहदान्त्र कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में PMS2 और ERCC1 [या PMS2 और ERCC4 (XPF)] में कोलन कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में कोशिकाओं की दोगुनी कमी के कारण होगी।। जैसा कि हार्पर और एलेज द्वारा इंगित किया गया है,[32] कैंसर के कई रूपों के तहत DNA की क्षति को ठीक से प्रतिक्रिया देने और मरम्मत करने की क्षमता में दोष हैं।

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बाहरी संबंध

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