पीएमएस2

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बेमेल मरम्मत एंडोन्यूक्लिएज PMS2 एक एंजाइम है जो मनुष्यों में PMS2 जीन द्वारा कूटबद्ध होता है।[1]

प्रकार्य

यह जीन PMS2 जीन परिवार के सदस्यों में से एक है जो गुणसूत्र 7 पर समूहों में पाए जाते हैं। मानव PMS2 संबंधित जीन बैंड 7p12, 7p13, 7q11 और 7q22 पर स्थित हैं। इन समरूपों में से 1 से 5 के एक्सॉन मानव PMS2 के लिए उच्च स्तर की पहचान साझा करते हैं [2] इस जीन का उत्पाद DNA बेमेल मरम्मत में सम्मलित है।

प्रोटीन MLH1 के साथ एक विषमलैंगिक बनाता है और यह जटिल MSH2 के साथ परस्पर क्रिया करता है जो बेमेल ठिकानों से जुड़ा होता है। इस जीन में दोष वंशानुगत गैर बहुपर्वता कोलोरेक्टल(मलाशय) कैंसर से जुड़े हैं, टरकोट-सिंड्रोम के साथ, और सुपरटेंटोरियल आदिम न्यूरोएक्टोडर्मल ट्यूमर(अर्बुद) का कारण हैं। वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड प्रतिलेख वेरिएंट(संस्करण) देखे गए हैं।[3]

बेमेल मरम्मत और एंडोन्यूक्लिएज गतिविधि

PMS2 बेमेल मरम्मत में सम्मलित है और अव्यक्त एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि के लिए जाना जाता है जो कि MutL(म्युटल) होमोलॉग्स में मेटा-बाइंडिंग विशेष लक्षण की अखंडता पर निर्भर करता है। एक एंडोन्यूक्लिज़ के रूप में, PMS2 निक को एक असंतुलित DNA स्ट्रैंड(किनारे) में पेश करता है।[4]

पारस्परिक क्रिया

PMS2 को विषमलैंगिक MutLα बनाकर MLH1 के साथ पारस्परिक क्रिया करते दिखाया गया है।[5][6][7][8][9][10] MLH3, PMS1 और PMS2 के बीच MLH1 पर परस्पर क्रिया करने वाले डोमेन के लिए प्रतिस्पर्धा है, जो 492-742 अवशेषों में स्थित है।[6]

PMS2 में परस्पर क्रिया करने डोमेन में हेप्टाड पुनर्प्रसारण होता है जो ल्यूसीन जिपर प्रोटीन की विशेषता है।[6] MLH1 अवशेष 506-756 पर PMS2 के साथ परस्पर क्रिया करता है।[7]

MutS विषमलैंगिक, MutS α और MutS β, बेमेल बंधन पर MutL α के साथ संबद्ध होते हैं। माना जाता है कि MutL α अन्य प्रक्रियाओं के लिए बेमेल पहचान चरण में सम्मलित हो गया है, जिसमें सम्मलित हैं: नए DNA स्ट्रैंड(किनारे) से बेमेल को हटाना, खराब DNA का पुन: संश्लेषण और DNA में निक की मरम्मत।[10] MutL α को दुर्बल ATPase गतिविधि के रूप में दिखाया गया है और इसमें एंडोन्यूक्लिज़ गतिविधि भी है जो DNA के असंतुलित स्ट्रैंड(किनारे) में निक्स का परिचय देती है। यह EXO1 द्वारा बेमेल DNA स्ट्रैंड(किनारे) के 5' से 3' निम्नीकरण की सुविधा प्रदान करता है।[10] MutLα की सक्रिय स्थान PMS2 उपइकाई पर स्थित है। PMS1 और PMS2 MLH1 के साथ परस्पर क्रिया के लिए प्रतिस्पर्धा करते हैं।[10] PMS2 के अंतःक्रिया में प्रोटीन की पहचान अग्रानुक्रम आत्मीयता शुद्धिकरण द्वारा की गई है।[10][11]

मानव PMS2 को बहुत कम स्तरों पर व्यक्त किया जाता है और यह नहीं माना जाता है कि यह कोशिका चक्र को दृढ़ता से नियंत्रित करता है।

p53 और p73 से जुड़ी सहभागिता

PMS2 को p53 और p73 के साथ परस्पर क्रिया करने के लिए भी दिखाया गया है। P53 की अनुपस्थिति में, PMS2-कमी और PMS2-प्रवीण कोशिकाएं अभी भी सिस्प्लैटिन के साथ इलाज किए जाने पर G2/M चेकपॉइंट(जांच की चौकी) पर कोशिका चक्र को रोकने करने में सक्षम हैं।[12] जिन कोशिकाओं में p53 और PMS2 की कमी होती है, उनमें कैंसर विरोधी एजेंटों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है। PMS2, p53 की कमी वाली कोशिकाओं में कोशिका के जीवित रहने का एक सुरक्षात्मक मध्यस्थ है और p53 से स्वतंत्र रूप से सुरक्षात्मक DNA क्षति प्रतिक्रिया मार्गों को नियंत्रित करता है।[12] PMS2 और MLH1 बेमेल मरम्मत पर निर्भर तरीके से p73-मध्यस्थता वाले एपोप्टोसिस का प्रतिकार करके कोशिकाओं को कोशिका मृत्यु से बचा सकते हैं।[12]

PMS2 p73 को स्थिर करके सिस्प्लैटिन-प्रेरित एपोप्टोसिस को बढ़ाने के लिए p73 के साथ परस्पर क्रिया कर सकता है। सिस्प्लैटिन PMS2 और p73 के बीच परस्पर क्रिया को उत्तेजित करता है, जो c-Abl पर निर्भर है।[9] MutLα जटिल p73 को क्षतिग्रस्त DNA के स्थान पर लाने के लिए अनुकूलक के रूप में कार्य कर सकता है और PMS2 की उपस्थिति के कारण p73 के एक उत्प्रेरक के रूप में भी कार्य कर सकता है।[9] यह संभवतः अतिव्यक्त PMS2 के लिए MLH1 की अनुपस्थिति में और p73 पर PMS2 की स्थिर क्रियाओं के कारण p73 और सिस्प्लैटिन की उपस्थिति में एपोप्टोसिस को प्रोत्साहित करने के लिए भी हो सकता है।[9] DNA क्षति होने पर, p53, p21/WAF मार्ग के माध्यम से कोशिका चक्र गिरफ्तारी को प्रेरित करता है और MLH1 और PMS2 की अभिव्यक्ति द्वारा मरम्मत शुरू करता है।[8] MSH1/PMS2 जटिल DNA की क्षति की सीमा के एक संवेदक के रूप में कार्य करता है, और यदि क्षति मरम्मत से परे है तो p73 को स्थिर करके एपोप्टोसिस की शुरुआत करता है।[8] PMS2 के नुकसान से हमेशा MLH1 की अस्थिरता नहीं होती है क्योंकि यह MLH3 और PMS1 के साथ भी जटिल बना सकती है।[13]

नैदानिक ​​महत्व

उत्परिवर्तन

PMS2 एक जीन है जो बेमेल मरम्मत में सम्मलित DNA मरम्मत प्रोटीन के लिए कूटबद्ध करता है। PMS2 जीन गुणसूत्र 7p22 पर स्थित है और इसमें 15 एक्सॉन होते हैं। PMS2 जीन के एक्सॉन 11 में आठ एडेनोसिन का कोडिंग पुनरावृत्ति होती है।[14]

100,000 मानव कैंसर के नमूनों की व्यापक जीनोमिक रूपरेखा से पता चला है कि PMS2 के प्रवर्तक क्षेत्र में उत्परिवर्तन विशेष रूप से मेलेनोमा में उच्च ट्यूमर(अर्बुद) म्यूटेशनल बोझ (TMB) से महत्वपूर्ण रूप से जुड़े हुए हैं।[15] TMB को एक विश्वसनीय भविष्यवक्ता के रूप में दिखाया गया है कि क्या कोई मरीज कैंसर प्रतिरक्षा चिकित्सा का जवाब दे सकता है, जहां उच्च TMB अधिक अनुकूल उपचार परिणामों से जुड़ा है।[16]

PMS2 जैसे DNA बेमेल मरम्मत जीन में विषमयुग्मजी जर्मलाइन उत्परिवर्तन से अलिंगसूत्री प्रभुत्व वाला लिंच सिंड्रोम होता है। लिंच सिंड्रोम वाले केवल 2% परिवारों में PMS2 जीन में उत्परिवर्तन होता है।[17] रोगियों की उम्र जब वे पहली बार PMS2-संबंधित लिंच सिंड्रोम के साथ पेश किए गए थे, 23 से 77 वर्ष की सूचना दी गई सीमा के साथ बहुत भिन्न होती है।

दुर्लभ कारको में, एक समयुग्मजी दोष इस सिंड्रोम का कारण बन सकता है। ऐसे कारको में एक बच्चे को माता-पिता दोनों से जीन उत्परिवर्तन विरासत में मिलता है और इस स्थिति को टरकोट सिंड्रोम या संवैधानिक MMR कमी (CMMR-D) कहा जाता है। 2011 तक, द्विवार्षिक PMS2 जर्मलाइन उत्परिवर्तन के कारण ब्रेन ट्यूमर(अर्बुद) वाले 36 रोगियों की सूचना मिली है।[18] टरकोट सिंड्रोम का वंशानुक्रम प्रभावी या अप्रभावी हो सकता है। टरकोट सिंड्रोम का अप्रभावी वंशानुक्रम PMS2 में यौगिक विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन के कारण होता है।[19] CMMR-D के साथ रिपोर्ट किए गए 57 परिवारों में से 31 में जर्मलाइन PMS2 उत्परिवर्तन हैं।[20] 60 PMS2 में से 19 समयुग्मजी या मिश्रित विषमयुग्मजी उत्परिवर्तन वाहकों में जठरांत्र संबंधी कैंसर या एडेनोमा था, जो CMMR-D की पहली अभिव्यक्ति के रूप में था।[20] PMS2 में उत्परिवर्तन की पहचान करते समय स्यूडोजेन की उपस्थिति भ्रम पैदा कर सकती है, जिससे उत्परिवर्तित PMS2 की उपस्थिति के गलत सकारात्मक निष्कर्ष निकल सकता हैं।[14]

कमी और अतिअभिव्यक्ति

PMS2 के अतिअभिव्यक्ति से अतिपरिवर्तनशीलता और DNA क्षति सहिष्णुता का परिणाम होता है।[21] PMS2 की कमी भी MMR के घटे हुए कार्य के कारण उत्परिवर्तन को फैलने की अनुमति देकर आनुवंशिक अस्थिरता में योगदान करती है।[21] यह दिखाया गया है कि PMS2-/- चूहों ने लिम्फोमा और सार्कोमा विकसित किया है। यह भी दिखाया गया कि नर चूहे जो PMS2-/- बाँझ हैं, यह दर्शाता है कि PMS2 की शुक्राणुजनन में भूमिका हो सकती है।[4]

सामान्य बृहदान्त्र में भूमिका

PMS2 समान्यता बृहदान्त्र की भीतरी सतह को अस्तर करने वाले बृहदांत्र(उपनिवेश) क्रिप्ट्स(तहखाने) के भीतर आंत्रकोशिकाओं (अवशोषक कोशिकाओं) के कोशिका नाभिक में उच्च स्तर पर व्यक्त किया जाता है (चित्र देखें, पैनल A)। PMS2, ERCC1 और ERCC4 (XPF) प्रोटीन की उच्च अभिव्यक्ति वाले DNA की मरम्मत, सामान्य, गैर नवोत्पादित उपनिवेश उपकला में बृहदान्त्र क्रिप्ट्स(तहखाने) में बहुत सक्रिय प्रतीत होती है। PMS2 के कारक में, सामान्य उपनिवेश उपकला में अभिव्यक्ति का स्तर 77% से 100% क्रिप्ट्स(तहखाने) में उच्च है।[22]

कोशिकाओं को क्रिप्ट आधार पर उत्पादित किया जाता है और तहखाना अक्ष के साथ ऊपर की ओर विस्थापित किया जाता है और बाद में बृहदांत्र लुमेन (एनाटॉमी) में बहाया जाता है।[23] क्रिप्ट(तहखाना) के आधार पर 5 से 6 मूल कोशिका होते हैं।[23] यदि क्रिप्ट एक्सप्रेस PMS2 के आधार पर मूल कोशिका, समान्यता क्रिप्ट के सभी कई हजार कोशिका भी PMS2 व्यक्त करेंगे।[24] यह इस खंड में छवि के पैनल A में क्रिप्ट में अधिकांश आंत्रकोशिकाओं में PMS2 के प्रतिरक्षण द्वारा देखे गए भूरे रंग द्वारा इंगित किया गया है। ERCC4 (XPF) और ERCC1 की समान अभिव्यक्ति सामान्य बृहदांत्र उपकला के प्रत्येक बृहदांत्र क्रिप्ट में हजारों आंत्रकोशिकाओं में होती है।

यहां दिखाई गई छवि में ऊतक खंड को DNA को नीले-भूरे रंग में दागने के लिए हेमाटॉक्सिलिन के साथ भी उलट दिया गया था। लामिना प्रोप्रिया में कोशिकाओं के नाभिक (कोशिकाएं जो नीचे हैं और उपकला क्रिप्ट को घेरती हैं) बड़े पैमाने पर हेमेटोक्सिलिन नीले-भूरे रंग दिखाती हैं और उनमें PMS2, ERCC1 या ERCC4 (XPF) की अभिव्यक्ति कम होती है।

बृहदान्त्र कैंसर

बृहदान्त्र कैंसर में उपकला मूल की लगभग 88% कोशिकाएं, और कैंसर से सटे 10 सेमी के भीतर उपकला में लगभग 50% बृहदान्त्र क्रिप्ट (क्षेत्र दोषों में जहां से कैंसर की संभावना उत्पन्न हुई) ने PMS2 की अभिव्यक्ति को कम या अनुपस्थित कर दिया है।[22]

बृहदान्त्र उपकला में PMS2 में कमी ज्यादातर एपिजेनेटिक्स दमन के कारण दिखाई देती है। बेमेल मरम्मत की कमी और कमी के रूप में वर्गीकृत ट्यूमर(अर्बुद) में, बहुसंख्यक PMS2 अभिव्यक्ति में अपने जोड़ीदार भागीदार MLH1 की कमी के कारण दोषपूर्ण है।[25] MLH1 के साथ PMS2 की पेयरिंग स्थिर हो जाती है।[26] छिटपुट कैंसर में MLH1 का नुकसान 66 में से 65 कारको में प्रवर्तक मेथिलिकरण के कारण एपिजेनेटिक साइलेंसिंग(गुप्तता) के कारण हुआ। 16 कैंसर में MLH1 प्रोटीन अभिव्यक्ति मौजूद होने के बावजूद Pms2 की कमी थी। इन 16 कारको में, 10 के लिए कोई कारण निर्धारित नहीं किया गया था, लेकिन 6 में Pms2 में एक विषमयुग्मजी जर्मलाइन उत्परिवर्तन पाया गया, जिसके बाद ट्यूमर(अर्बुद) में विषमयुग्मजीता की संभावना कम हो गई। इस प्रकार Pms2 (5%) के लिए अभिव्यक्ति की कमी वाले 119 ट्यूमर(अर्बुद) में से केवल 6 PMS2 के उत्परिवर्तन के कारण थे।

ERCC1 और ERCC4 (XPF) के साथ समन्वय

जब PMS2 एक क्षेत्र दोष में बृहदांत्र क्रिप्ट में कम हो जाता है, तो यह प्रायः DNA मरम्मत एंजाइमों ERCC1 और ERCC4 (XPF) की कम अभिव्यक्ति के साथ जुड़ा होता है (इस अनुभाग में छवियां देखें)। ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) में कमी से DNA की क्षति संचय होगी। इस तरह की अतिरिक्त DNA क्षति प्रायः एपोप्टोसिस की ओर ले जाती है।[27] यद्यपि, PMS2 में एक अतिरिक्त दोष इस एपोप्टोसिस को रोक सकता है।[28][29] इस प्रकार, ERCC1 और/या ERCC4 (XPF) की कमी होने पर बढ़े हुए DNA नुकसान केकारण PMS2 में एक अतिरिक्त कमी का चयन किया जाएगा। जब ERCC1 की कमी वाले चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं को बार-बार DNA क्षति के अधीन किया गया था, जीवित कोशिकाओं से प्राप्त पांच क्लोनों में से तीन Pms2 में उत्परिवर्तित हुए थे।[30]

बृहदान्त्र कैंसर की प्रगति

ERCC1, PMS2 दोहरी उत्परिवर्तित चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाएं, जब पराबैंगनी प्रकाश (DNA को नुकसान पहुंचाने वाला प्रतिनिधि) के संपर्क में आती हैं, तो जंगली प्रकार के चीनी हम्सटर अंडाशय कोशिकाओं की तुलना में 7,375 गुना अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति और अकेले ERCC1 में दोषपूर्ण कोशिकाओं की तुलना में 967 गुना अधिक उत्परिवर्तन आवृत्ति दिखाई देती है।[30] इस प्रकार ERCC1 और PMS2 दोनों में बृहदांत्र कोशिका की कमी जीनोम अस्थिरता का कारण बनती है। PMS2 और ERCC4 (XPF) के लिए दोगुनी दोषपूर्ण कोशिकाओं के लिए एक समान आनुवंशिक रूप से अस्थिर स्थिति अपेक्षित है। यह अस्थिरता संभावित रूप से उत्परिवर्तक लक्षणप्ररूप के कारण बृहदान्त्र कैंसर की प्रगति को बढ़ाएगी,[31] और बृहदान्त्र कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में PMS2 और ERCC1 [या PMS2 और ERCC4 (XPF)] में कोलन कैंसर से जुड़े क्षेत्र दोषों में कोशिकाओं की दोगुनी कमी के कारण होगी।। जैसा कि हार्पर और एलेज द्वारा इंगित किया गया है,[32] कैंसर के कई रूपों के तहत DNA की क्षति को ठीक से प्रतिक्रिया देने और मरम्मत करने की क्षमता में दोष हैं।

संदर्भ

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बाहरी संबंध

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