एमएलएच1: Difference between revisions

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{{Short description|Protein-coding gene in the species Homo sapiens}}
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डीएनए मिसमैच रिपेयर [[प्रोटीन]] एमएलएच1 या म्यूटल प्रोटीन होमोलॉग 1 प्रोटीन है जो मनुष्यों में क्रोमोसोम 3 (मानव) पर स्थित एमएलएच1 [[जीन]] द्वारा एन्कोड किया जाता है। यह जीन है जो आमतौर पर [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] से जुड़ा होता है। होमोलॉजी (जीव विज्ञान) # मानव MLH1 के ऑर्थोलॉजी का अध्ययन माउस और नवोदित खमीर '[[Saccharomyces cerevisiae]]' सहित अन्य जीवों में भी किया गया है।
डीएनए असंगत सुधार [[प्रोटीन]] '''एमएलएच1''' या म्यूटल प्रोटीन होमोलॉग 1 प्रोटीन है जो मनुष्यों में गुणसूत्र 3 (मानव) पर स्थित एमएलएच1 [[जीन]] द्वारा एन्कोड किया जाता है। इस प्रकार कि जीन है जो सामान्यतः [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर]] से जुड़ा होता है। होमोलॉजी (जीव विज्ञान) मानव एमएलएच1 के ऑर्थोलॉजी का अध्ययन माउस और बडिंग यीस्ट '[[Saccharomyces cerevisiae|सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया]]' सहित अन्य जीवों में भी किया गया है।


== समारोह ==
== कार्य ==


इस जीन की पहचान [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर]] में अक्सर उत्परिवर्तित स्थान के रूप में की गई थी। यह ई. कोलाई डीएनए मिसमैच रिपेयर जीन, म्यूटएल का मानव [[होमोलोग]] है, जो बेमेल पहचान, स्ट्रैंड डिस्क्रिमिनेशन और स्ट्रैंड रिमूवल के दौरान प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन की मध्यस्थता करता है। MLH1 में दोष वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में देखी गई [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] से जुड़े हैं। अलग-अलग आइसोफोर्मों को एन्कोडिंग करने वाले वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट का वर्णन किया गया है, लेकिन उनकी पूर्ण लंबाई निर्धारित नहीं की गई है।<ref>{{cite web | title = Entrez Gene: MLH1 mutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2 (E. coli)| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=4292}}</ref>
इस जीन की पहचान [[वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर]] में अधिकांशतः उत्परिवर्तित स्थान के रूप में की गई थी। यह ई. कोलाई डीएनए असंगत सुधार जीन, म्यूटएल का मानव [[होमोलोग]] है, जो असंगत पहचान, स्ट्रैंड डिस्क्रिमिनेशन और स्ट्रैंड रिमूवल के समय प्रोटीन-प्रोटीन परस्पर क्रिया की मध्यस्थता करता है। एमएलएच1 में दोष वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में देखी गई [[माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता]] से जुड़े हैं। अलग-अलग आइसोफोर्मों को एन्कोडिंग करने वाले वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट का वर्णन किया गया है, किन्तु उनकी पूर्ण लंबाई निर्धारित नहीं की गई है।<ref>{{cite web | title = Entrez Gene: MLH1 mutL homolog 1, colon cancer, nonpolyposis type 2 (E. coli)| url = https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=4292}}</ref>
== [[डीएनए बेमेल मरम्मत]] में भूमिका ==
== [[डीएनए बेमेल मरम्मत|डीएनए असंगत सुधार]] की भूमिका ==
MLH1 प्रोटीन सात डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन की प्रणाली का घटक है जो मनुष्यों में डीएनए बेमेल मरम्मत की मरम्मत शुरू करने के लिए अनुक्रमिक चरणों में समन्वित रूप से काम करता है।<ref name=Pal>{{cite journal |vauthors=Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA |title=डिम्बग्रंथि के कैंसर में बेमेल-मरम्मत की कमी की नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता की समीक्षा|journal=Cancer |volume=113 |issue=4 |pages=733–42 |year=2008 |pmid=18543306 |pmc=2644411 |doi=10.1002/cncr.23601 }}</ref> बेमेल मरम्मत में दोष, लगभग 13% कोलोरेक्टल कैंसर में पाए जाते हैं, अन्य डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन की कमियों की तुलना में एमएलएच1 की कमी के कारण अधिक बार होते हैं।<ref name=Truninger>{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> मनुष्यों में सात डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन एमएलएच1, [[एमएलएच3]], एमएसएच2, एमएसएच3, एमएसएच6, [[पीएमएस1]] और [[पीएमएस2]] हैं।<ref name=Pal /> इसके अलावा[[एक्सोन्यूक्लिएज 1]] 1-डिपेंडेंट और एक्सो1-इंडिपेंडेंट डीएनए मिसमैच रिपेयर सबपाथवे हैं।<ref name="pmid25956862">{{cite journal |vauthors=Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD |title=एक्सोन्यूक्लिज़ 1-आश्रित और स्वतंत्र बेमेल मरम्मत|journal=DNA Repair (Amst.) |volume=32 |pages=24–32 |year=2015 |pmid=25956862 |pmc=4522362 |doi=10.1016/j.dnarep.2015.04.010 }}</ref>
एमएलएच1 प्रोटीन सात डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन की प्रणाली का घटक है जो मनुष्यों में डीएनए असंगत सुधार कों प्रारंभ करने के लिए अनुक्रमिक चरणों में समन्वित रूप से काम करता है।<ref name=Pal>{{cite journal |vauthors=Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA |title=डिम्बग्रंथि के कैंसर में बेमेल-मरम्मत की कमी की नैदानिक ​​​​प्रासंगिकता की समीक्षा|journal=Cancer |volume=113 |issue=4 |pages=733–42 |year=2008 |pmid=18543306 |pmc=2644411 |doi=10.1002/cncr.23601 }}</ref> असंगत सुधार में दोष, लगभग 13% कोलोरेक्टल कैंसर में पाए जाते हैं, अन्य डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन की कमियों की तुलना में एमएलएच1 की कमी के कारण अधिक बार होते हैं।<ref name=Truninger>{{cite journal |vauthors=Truninger K, Menigatti M, Luz J, Russell A, Haider R, Gebbers JO, Bannwart F, Yurtsever H, Neuweiler J, Riehle HM, Cattaruzza MS, Heinimann K, Schär P, Jiricny J, Marra G |title=Immunohistochemical analysis reveals high frequency of PMS2 defects in colorectal cancer |journal=Gastroenterology |volume=128 |issue=5 |pages=1160–71 |year=2005 |pmid=15887099 |doi= 10.1053/j.gastro.2005.01.056}}</ref> मनुष्यों में सात डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन एमएलएच1, [[एमएलएच3]], एमएसएच2, एमएसएच3, एमएसएच6, [[पीएमएस1]] और [[पीएमएस2]] हैं।<ref name=Pal /> इसके अतिरिक्त [[एक्सोन्यूक्लिएज 1]] 1-डिपेंडेंट और एक्सो1-इंडिपेंडेंट डीएनए असंगत सुधार उपमार्ग हैं।<ref name="pmid25956862">{{cite journal |vauthors=Goellner EM, Putnam CD, Kolodner RD |title=एक्सोन्यूक्लिज़ 1-आश्रित और स्वतंत्र बेमेल मरम्मत|journal=DNA Repair (Amst.) |volume=32 |pages=24–32 |year=2015 |pmid=25956862 |pmc=4522362 |doi=10.1016/j.dnarep.2015.04.010 }}</ref>
डीएनए बेमेल तब होता है जब आधार अनुचित तरीके से दूसरे आधार के साथ जोड़ा जाता है, या जहां डीएनए के स्ट्रैंड में छोटा जोड़ या विलोपन होता है जो दूसरे स्ट्रैंड से मेल नहीं खाता है। बेमेल आमतौर पर डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों के परिणामस्वरूप या आनुवंशिक पुनर्संयोजन के दौरान होते हैं। उन बेमेल को पहचानना और उनकी मरम्मत करना कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता] और उन्नत सहज [[उत्परिवर्तन दर]] (म्यूटेटर फेनोटाइप) होता है। 20 कैंसर का मूल्यांकन किया गया, संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण#म्यूटेशन फ़्रीक्वेंसी | माइक्रोसैटेलाइट अस्थिर कोलन कैंसर (बेमेल मरम्मत की कमी) में म्यूटेशन की दूसरी उच्चतम आवृत्ति (मेलेनोमा के बाद) थी।


MSH2 और MSH6 के बीच हेटेरोडिमर पहले बेमेल को पहचानता है, हालांकि MSH2 और MSH3 के बीच हेटेरोडिमर भी प्रक्रिया शुरू कर सकता है। MSH2-MSH6 हेटेरोडिमर का गठन MLH1 और PMS2 के दूसरे हेटेरोडिमर को समायोजित करता है, हालांकि MLH1 और या तो PMS3 या MLH3 के बीच हेटेरोडिमर PMS2 का स्थानापन्न कर सकता है। हेटेरोडिमर्स के 2 सेटों के बीच बनने वाला यह प्रोटीन कॉम्प्लेक्स बेमेल दोष की मरम्मत की शुरुआत को सक्षम बनाता है।<ref name=Pal />
डीएनए असंगत तब होता है जब आधार अनुचित विधि से दूसरे आधार के साथ जोड़ा जाता है, या जहां डीएनए के स्ट्रैंड में छोटा जोड़ या विलोपन होता है जो दूसरे स्ट्रैंड से मेल नहीं खाता है। असंगत सामान्यतः डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों के परिणामस्वरूप या आनुवंशिक पुनर्संयोजन के समय होते हैं। उन असंगत को पहचानना और उनकी सुधार करना कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और उन्नत सहज [[उत्परिवर्तन दर]] (म्यूटेटर फेनोटाइप) होता है। 20 कैंसर का मूल्यांकन किया गया है, संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण म्यूटेशन आवृत्ति माइक्रोसैटेलाइट अस्थिर कोलन कैंसर (असंगत सुधार की कमी) में म्यूटेशन की दूसरी उच्चतम आवृत्ति (मेलेनोमा के बाद) थी।


बेमेल मरम्मत में शामिल अन्य जीन उत्पादों (डीएनए बेमेल मरम्मत जीन द्वारा दीक्षा के बाद) में [[डीएनए पोलीमरेज़ डेल्टा]], प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल परमाणु प्रतिजन, [[प्रतिकृति प्रोटीन ए]], [[एचएमजीबी1]], [[प्रतिकृति कारक सी]] और [[एलआईजी1]], प्लस [[हिस्टोन]] और [[क्रोमेटिन]] संशोधित कारक शामिल हैं।<ref name="pmid18157157">{{cite journal |vauthors=Li GM |title=डीएनए बेमेल मरम्मत के तंत्र और कार्य|journal=Cell Res. |volume=18 |issue=1 |pages=85–98 |year=2008 |pmid=18157157 |doi=10.1038/cr.2007.115 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24767944">{{cite journal |vauthors=Li GM |title=New insights and challenges in mismatch repair: getting over the chromatin hurdle |journal=DNA Repair (Amst.) |volume=19 |pages=48–54 |year=2014 |pmid=24767944 |pmc=4127414 |doi=10.1016/j.dnarep.2014.03.027 }}</ref>
एमएसएच2 और एमएसएच6 के बीच हेटेरोडिमर पहले असंगत को पहचानता है, चूँकि एमएसएच2 और एमएसएच3 के बीच हेटेरोडिमर भी प्रक्रिया प्रारंभ कर सकता है। एमएसएच2-एमएसएच6 हेटेरोडिमर का गठन एमएलएच1 और पीएमएस2 के दूसरे हेटेरोडिमर को समायोजित करता है, चूँकि एमएलएच1 और या तो पीएमएस3 या एमएलएच3 के बीच हेटेरोडिमर पीएमएस2 का स्थानापन्न कर सकता है। हेटेरोडिमर्स के 2 सेटों के बीच बनने वाला यह प्रोटीन जटिल असंगत दोष की सुधार की प्रारंभ को सक्षम बनाता है।<ref name="Pal" />
== कैंसर में कमी अभिव्यक्ति ==
 
असंगत सुधार में सम्मिलित अन्य जीन उत्पादों (डीएनए असंगत सुधार जीन द्वारा प्रारंभ के बाद) में [[डीएनए पोलीमरेज़ डेल्टा]], प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल परमाणु प्रतिजन, [[प्रतिकृति प्रोटीन ए]], [[एचएमजीबी1]], [[प्रतिकृति कारक सी]] और [[एलआईजी1]], प्लस [[हिस्टोन]] और [[क्रोमेटिन]] संशोधित कारक सम्मिलित हैं।<ref name="pmid18157157">{{cite journal |vauthors=Li GM |title=डीएनए बेमेल मरम्मत के तंत्र और कार्य|journal=Cell Res. |volume=18 |issue=1 |pages=85–98 |year=2008 |pmid=18157157 |doi=10.1038/cr.2007.115 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24767944">{{cite journal |vauthors=Li GM |title=New insights and challenges in mismatch repair: getting over the chromatin hurdle |journal=DNA Repair (Amst.) |volume=19 |pages=48–54 |year=2014 |pmid=24767944 |pmc=4127414 |doi=10.1016/j.dnarep.2014.03.027 }}</ref>
== कैंसर में दोषयुक्त अभिव्यक्ति ==


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{| class="wikitable sortable"
|+'''Cancers deficient in MLH1'''
|+'''एमएलएच1 में कैंसर की कमी'''
!width="200"|Cancer type
!width="200"|कैंसर प्रकार
!width="100"|Frequency of deficiency in cancer
!width="100"|कमी की आवृत्ति में कैंसर
!width="100"|Frequency of deficiency in adjacent [[Neoplasm#Field defects|field defect]]
!width="100"|सन्निकट क्षेत्र दोष में कमी की आवृत्ति
|-
|-
|Stomach
|पेट
|32%<ref name="pmid24509146">{{cite journal |vauthors=Kupčinskaitė-Noreikienė R, Skiecevičienė J, Jonaitis L, Ugenskienė R, Kupčinskas J, Markelis R, Baltrėnas V, Sakavičius L, Semakina I, Grižas S, Juozaitytė E |title=CpG island methylation of the MLH1, MGMT, DAPK, and CASP8 genes in cancerous and adjacent noncancerous stomach tissues |journal=Medicina (Kaunas) |volume=49 |issue=8 |pages=361–6 |year=2013 |pmid=24509146 }}</ref><ref name="pmid12163364">{{cite journal |vauthors=Waki T, Tamura G, Tsuchiya T, Sato K, Nishizuka S, Motoyama T |title=Promoter methylation status of E-cadherin, hMLH1, and p16 genes in nonneoplastic gastric epithelia |journal=Am. J. Pathol. |volume=161 |issue=2 |pages=399–403 |year=2002 |pmid=12163364 |pmc=1850716 |doi=10.1016/S0002-9440(10)64195-8 }}</ref>
|32%<ref name="pmid24509146">{{cite journal |vauthors=Kupčinskaitė-Noreikienė R, Skiecevičienė J, Jonaitis L, Ugenskienė R, Kupčinskas J, Markelis R, Baltrėnas V, Sakavičius L, Semakina I, Grižas S, Juozaitytė E |title=CpG island methylation of the MLH1, MGMT, DAPK, and CASP8 genes in cancerous and adjacent noncancerous stomach tissues |journal=Medicina (Kaunas) |volume=49 |issue=8 |pages=361–6 |year=2013 |pmid=24509146 }}</ref><ref name="pmid12163364">{{cite journal |vauthors=Waki T, Tamura G, Tsuchiya T, Sato K, Nishizuka S, Motoyama T |title=Promoter methylation status of E-cadherin, hMLH1, and p16 genes in nonneoplastic gastric epithelia |journal=Am. J. Pathol. |volume=161 |issue=2 |pages=399–403 |year=2002 |pmid=12163364 |pmc=1850716 |doi=10.1016/S0002-9440(10)64195-8 }}</ref>
|24%-28%
|24%-28%
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|-
|Stomach (foveolar type tumors)
|पेट (फोवोलर प्रकार का ट्यूमर)
|74%<ref name="pmid10980110">{{cite journal |vauthors=Endoh Y, Tamura G, Ajioka Y, Watanabe H, Motoyama T |title=Frequent hypermethylation of the hMLH1 gene promoter in differentiated-type tumors of the stomach with the gastric foveolar phenotype |journal=Am. J. Pathol. |volume=157 |issue=3 |pages=717–22 |year=2000 |pmid=10980110 |pmc=1949419 |doi=10.1016/S0002-9440(10)64584-1 }}</ref>
|74%<ref name="pmid10980110">{{cite journal |vauthors=Endoh Y, Tamura G, Ajioka Y, Watanabe H, Motoyama T |title=Frequent hypermethylation of the hMLH1 gene promoter in differentiated-type tumors of the stomach with the gastric foveolar phenotype |journal=Am. J. Pathol. |volume=157 |issue=3 |pages=717–22 |year=2000 |pmid=10980110 |pmc=1949419 |doi=10.1016/S0002-9440(10)64584-1 }}</ref>
|71%
|71%
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|-
|Stomach in high-incidence Kashmir Valley
|उदर ज्वर में
काश्मीर घाटी
|73%<ref name="pmid23098428">{{cite journal |vauthors=Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, Wani R, Wani K |title=Promoter methylation status of DNA repair gene (hMLH1) in gastric carcinoma patients of the Kashmir valley |journal=Asian Pac. J. Cancer Prev. |volume=13 |issue=8 |pages=4177–81 |year=2012 |pmid=23098428 |doi= 10.7314/apjcp.2012.13.8.4177|doi-access=free }}</ref>
|73%<ref name="pmid23098428">{{cite journal |vauthors=Wani M, Afroze D, Makhdoomi M, Hamid I, Wani B, Bhat G, Wani R, Wani K |title=Promoter methylation status of DNA repair gene (hMLH1) in gastric carcinoma patients of the Kashmir valley |journal=Asian Pac. J. Cancer Prev. |volume=13 |issue=8 |pages=4177–81 |year=2012 |pmid=23098428 |doi= 10.7314/apjcp.2012.13.8.4177|doi-access=free }}</ref>
|20%
|20%
|-
|-
|Esophageal
|एसोफेअल
|73%<ref name="pmid25436004">{{cite journal |vauthors=Chang Z, Zhang W, Chang Z, Song M, Qin Y, Chang F, Guo H, Wei Q |title=Expression characteristics of FHIT, p53, BRCA2 and MLH1 in families with a history of oesophageal cancer in a region with a high incidence of oesophageal cancer |journal=Oncol Lett |volume=9 |issue=1 |pages=430–436 |year=2015 |pmid=25436004 |pmc=4246613 |doi=10.3892/ol.2014.2682 }}</ref>
|73%<ref name="pmid25436004">{{cite journal |vauthors=Chang Z, Zhang W, Chang Z, Song M, Qin Y, Chang F, Guo H, Wei Q |title=Expression characteristics of FHIT, p53, BRCA2 and MLH1 in families with a history of oesophageal cancer in a region with a high incidence of oesophageal cancer |journal=Oncol Lett |volume=9 |issue=1 |pages=430–436 |year=2015 |pmid=25436004 |pmc=4246613 |doi=10.3892/ol.2014.2682 }}</ref>
|27%
|27%
|-
|-
|Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)
|सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल
कैंसर (एचएनएससीसी)
|31%-33%<ref name="pmid21353335">{{cite journal |vauthors=Tawfik HM, El-Maqsoud NM, Hak BH, El-Sherbiny YM |title=Head and neck squamous cell carcinoma: mismatch repair immunohistochemistry and promoter hypermethylation of hMLH1 gene |journal=Am J Otolaryngol |volume=32 |issue=6 |pages=528–36 |year=2011 |pmid=21353335 |doi=10.1016/j.amjoto.2010.11.005 }}</ref><ref name="pmid19786217">{{cite journal |vauthors=Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY |title=Increased microsatellite instability and epigenetic inactivation of the hMLH1 gene in head and neck squamous cell carcinoma |journal=Otolaryngol Head Neck Surg |volume=141 |issue=4 |pages=484–90 |year=2009 |pmid=19786217 |doi=10.1016/j.otohns.2009.07.007 |s2cid=8357370 }}</ref>
|31%-33%<ref name="pmid21353335">{{cite journal |vauthors=Tawfik HM, El-Maqsoud NM, Hak BH, El-Sherbiny YM |title=Head and neck squamous cell carcinoma: mismatch repair immunohistochemistry and promoter hypermethylation of hMLH1 gene |journal=Am J Otolaryngol |volume=32 |issue=6 |pages=528–36 |year=2011 |pmid=21353335 |doi=10.1016/j.amjoto.2010.11.005 }}</ref><ref name="pmid19786217">{{cite journal |vauthors=Zuo C, Zhang H, Spencer HJ, Vural E, Suen JY, Schichman SA, Smoller BR, Kokoska MS, Fan CY |title=Increased microsatellite instability and epigenetic inactivation of the hMLH1 gene in head and neck squamous cell carcinoma |journal=Otolaryngol Head Neck Surg |volume=141 |issue=4 |pages=484–90 |year=2009 |pmid=19786217 |doi=10.1016/j.otohns.2009.07.007 |s2cid=8357370 }}</ref>
|20%-25%
|20%-25%
|-
|-
|Non-small cell lung cancer (NSCLC)
|गैर-लघु कोशिका फेफड़े का कैंसर (एनएससीएलसी)
|69%<ref name="pmid15958624">{{cite journal |vauthors=Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY |title=Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system |journal=Clin. Cancer Res. |volume=11 |issue=12 |pages=4400–5 |year=2005 |pmid=15958624 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 |doi-access=free }}</ref>
|69%<ref name="pmid15958624">{{cite journal |vauthors=Safar AM, Spencer H, Su X, Coffey M, Cooney CA, Ratnasinghe LD, Hutchins LF, Fan CY |title=Methylation profiling of archived non-small cell lung cancer: a promising prognostic system |journal=Clin. Cancer Res. |volume=11 |issue=12 |pages=4400–5 |year=2005 |pmid=15958624 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-04-2378 |doi-access=free }}</ref>
|72%
|72%
|-
|-
|Colorectal
|मलाशय
|10%<ref name=Truninger />
|10%<ref name=Truninger />
|
|
|}
|}


=== एपिजेनेटिक दमन ===
=== एपिजेनेटिक नियंत्रण ===
डीएनए की मरम्मत की कमी वाले छिटपुट कैंसर के केवल अल्पसंख्यक में डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। हालांकि, डीएनए की मरम्मत की कमी वाले अधिकांश छिटपुट कैंसर में एक या एक से अधिक [[कैंसर एपिजेनेटिक्स]] परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की मरम्मत जीन अभिव्यक्ति को कम या मौन करते हैं।<ref name=Bernstein>{{cite journal |vauthors=Bernstein C, Bernstein H |title=गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर के लिए प्रगति में डीएनए की मरम्मत की एपिजेनेटिक कमी|journal=World J Gastrointest Oncol |volume=7 |issue=5 |pages=30–46 |year=2015 |pmid=25987950 |pmc=4434036 |doi=10.4251/wjgo.v7.i5.30 }}</ref> उपरोक्त तालिका में, MLH1 की अधिकांश कमियाँ MLH1 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण थीं। MLH1 अभिव्यक्ति को कम करने वाला अन्य एपिजेनेटिक तंत्र MiR-155#Cancer|miR-155 की ओवर-एक्सप्रेशन है।<ref name=Valeri>{{cite journal |vauthors=Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M, Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM |title=Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=107 |issue=15 |pages=6982–7 |year=2010 |pmid=20351277 |pmc=2872463 |doi=10.1073/pnas.1002472107 |bibcode=2010PNAS..107.6982V |doi-access=free }}</ref> MiR-155 लक्ष्य MLH1 और MSH2 और miR-155 की अभिव्यक्ति और MLH1 या MSH2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध मानव कोलोरेक्टल कैंसर में पाया गया।<ref name=Valeri />
डीएनए की सुधार की कमी वाले विकीर्ण कैंसर के केवल अल्पसंख्यक में डीएनए की सुधार करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। चूँकि, डीएनए की सुधार की कमी वाले अधिकांश विकीर्ण कैंसर में एक या एक से अधिक [[कैंसर एपिजेनेटिक्स]] परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की सुधार जीन अभिव्यक्ति को कम करते हैं।<ref name=Bernstein>{{cite journal |vauthors=Bernstein C, Bernstein H |title=गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल कैंसर के लिए प्रगति में डीएनए की मरम्मत की एपिजेनेटिक कमी|journal=World J Gastrointest Oncol |volume=7 |issue=5 |pages=30–46 |year=2015 |pmid=25987950 |pmc=4434036 |doi=10.4251/wjgo.v7.i5.30 }}</ref> उपरोक्त तालिका में, एमएलएच1 की अधिकांश कमियाँ एमएलएच1 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण थीं। एमएलएच1 अभिव्यक्ति को कम करने वाला अन्य एपिजेनेटिक तंत्र एमआईआर-155 कैंसर एमआईआर-155 कों प्रदर्शित करती है।<ref name=Valeri>{{cite journal |vauthors=Valeri N, Gasparini P, Fabbri M, Braconi C, Veronese A, Lovat F, Adair B, Vannini I, Fanini F, Bottoni A, Costinean S, Sandhu SK, Nuovo GJ, Alder H, Gafa R, Calore F, Ferracin M, Lanza G, Volinia S, Negrini M, McIlhatton MA, Amadori D, Fishel R, Croce CM |title=Modulation of mismatch repair and genomic stability by miR-155 |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=107 |issue=15 |pages=6982–7 |year=2010 |pmid=20351277 |pmc=2872463 |doi=10.1073/pnas.1002472107 |bibcode=2010PNAS..107.6982V |doi-access=free }}</ref> एमआईआर-155 लक्ष्य एमएलएच1 और एमएसएच2 और एमआईआर-155 की अभिव्यक्ति और एमएलएच1 या एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध मानव कोलोरेक्टल कैंसर में पाया जाता है।<ref name=Valeri />
=== क्षेत्र दोषों में कमी ===
=== क्षेत्र दोषों में कमी ===
रसौली # फील्ड दोष उपकला का क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन और / या उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है ताकि इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सके। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में अच्छी तरह से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में असतत नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं।<ref name="pmid21254148">{{cite journal | author = Rubin H | title = Fields and field cancerization: the preneoplastic origins of cancer: asymptomatic hyperplastic fields are precursors of neoplasia, and their progression to tumors can be tracked by saturation density in culture | journal = BioEssays | volume = 33 | issue = 3 | pages = 224–31 |date=March 2011 | pmid = 21254148 | doi = 10.1002/bies.201000067 | s2cid = 44981539 }}</ref> फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की शुरुआत से पहले होते हैं।<ref name="pmid10655514">{{cite journal |vauthors=Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D | title = व्यक्तिगत कोलोरेक्टल ट्यूमर इतिहास का आनुवंशिक पुनर्निर्माण| journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 97 | issue = 3 | pages = 1236–41 |date=February 2000 | pmid = 10655514 | pmc = 15581 | doi = 10.1073/pnas.97.3.1236 | bibcode = 2000PNAS...97.1236T | doi-access = free }}</ref> इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल।<ref name=Vogelstein>{{cite journal |vauthors=Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW | title = कैंसर जीनोम परिदृश्य| journal = Science | volume = 339 | issue = 6127 | pages = 1546–58 |date=March 2013 | pmid = 23539594 | pmc = 3749880 | doi = 10.1126/science.1235122 | bibcode = 2013Sci...339.1546V }}</ref> बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण ( क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के दौरान होते हैं।
एपिथेलीयम क्षेत्र दोष उपकला का क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन और उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है जिससे इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सकता है। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में अच्छी तरह से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में असतत नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं।<ref name="pmid21254148">{{cite journal | author = Rubin H | title = Fields and field cancerization: the preneoplastic origins of cancer: asymptomatic hyperplastic fields are precursors of neoplasia, and their progression to tumors can be tracked by saturation density in culture | journal = BioEssays | volume = 33 | issue = 3 | pages = 224–31 |date=March 2011 | pmid = 21254148 | doi = 10.1002/bies.201000067 | s2cid = 44981539 }}</ref> फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की प्रारंभ से पहले होते हैं।<ref name="pmid10655514">{{cite journal |vauthors=Tsao JL, Yatabe Y, Salovaara R, Järvinen HJ, Mecklin JP, Aaltonen LA, Tavaré S, Shibata D | title = व्यक्तिगत कोलोरेक्टल ट्यूमर इतिहास का आनुवंशिक पुनर्निर्माण| journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 97 | issue = 3 | pages = 1236–41 |date=February 2000 | pmid = 10655514 | pmc = 15581 | doi = 10.1073/pnas.97.3.1236 | bibcode = 2000PNAS...97.1236T | doi-access = free }}</ref> इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल <ref name=Vogelstein>{{cite journal |vauthors=Vogelstein B, Papadopoulos N, Velculescu VE, Zhou S, Diaz LA, Kinzler KW | title = कैंसर जीनोम परिदृश्य| journal = Science | volume = 339 | issue = 6127 | pages = 1546–58 |date=March 2013 | pmid = 23539594 | pmc = 3749880 | doi = 10.1126/science.1235122 | bibcode = 2013Sci...339.1546V }}</ref> बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण ( क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के समय होते हैं।


ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में MLH1 की कमी देखी गई थी। यदि MLH1 को एपिजेनेटिक रूप से कम या मौन कर दिया जाता है, तो यह संभवतः स्टेम सेल पर चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करेगा। हालांकि, MLH1 की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होगी, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमएलएच 1 जीन को चुनिंदा तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से दमित MLH1 के साथ क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखेगी, जिनमें से कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।
ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में एमएलएच1 की कमी देखी गई थी। यदि एमएलएच1 को एपिजेनेटिक रूप से कम कर दिया जाता है, जिससे यह संभवतः स्टेम सेल पर चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करता है। चूँकि, एमएलएच1 की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होती है, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमएलएच 1 जीन को चुनिंदा तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से असंगत एमएलएच1 के साथ क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखता है, जिनमें कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।


=== अन्य डीएनए मरम्मत जीनों के समन्वय में दमन ===
=== अन्य डीएनए सुधार जीनों के समन्वय में नियंत्रण ===
कैंसर में, कई डीएनए की मरम्मत करने वाले जीन अक्सर एक साथ दमित पाए जाते हैं।<ref name=Bernstein /> उदाहरण में, MLH1, जियांग एट अल को शामिल करना।<ref name="pmid17034947">{{cite journal |vauthors=Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D |title=Expression analyses of 27 DNA repair genes in astrocytoma by TaqMan low-density array |journal=Neurosci. Lett. |volume=409 |issue=2 |pages=112–7 |year=2006 |pmid=17034947 |doi=10.1016/j.neulet.2006.09.038 |s2cid=54278905 }}</ref> एक अध्ययन किया जहां उन्होंने गैर-[[ तारिकाकोशिकार्बुद | तारिकाकोशिकार्बुद]] व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए मरम्मत जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया। 27 डीएनए रिपेयर जीन का मूल्यांकन किया गया, 13 डीएनए रिपेयर जीन, MLH1, MLH3, [[O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़]], [[NTHL1]], [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]], [[SMUG1]], [[ERCC1]], [[ERCC2]], [[ERCC3]], [[ERCC4]], [[Rad50]], DNA रिपेयर प्रोटीन XRCC4 और [[Ku80]] थे। एस्ट्रोसाइटोमास के सभी तीन ग्रेड (II, III और IV) में सभी महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेटेड हैं। निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के दमन ने सुझाव दिया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के शुरुआती और बाद के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल।<ref name="pmid12861399">{{cite journal |vauthors=Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M |title=Loss of expression of DNA repair enzymes MGMT, hMLH1, and hMSH2 during tumor progression in gastric cancer |journal=Gastric Cancer |volume=6 |issue=2 |pages=86–95 |year=2003 |pmid=12861399 |doi=10.1007/s10120-003-0213-z |doi-access=free }}</ref> पाया गया कि MLH1 और O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 नमूनों में बारीकी से सहसंबद्ध किया गया था और MLH1 और MGMT के नुकसान को ट्यूमर की प्रगति के दौरान समकालिक रूप से त्वरित किया गया था।
कैंसर में, कई डीएनए की सुधार करने वाले जीन अधिकांशतः एक साथ असंगत पाए जाते हैं।<ref name=Bernstein /> उदाहरण में, एमएलएच1, जियांग एट अल को सम्मिलित करना है |<ref name="pmid17034947">{{cite journal |vauthors=Jiang Z, Hu J, Li X, Jiang Y, Zhou W, Lu D |title=Expression analyses of 27 DNA repair genes in astrocytoma by TaqMan low-density array |journal=Neurosci. Lett. |volume=409 |issue=2 |pages=112–7 |year=2006 |pmid=17034947 |doi=10.1016/j.neulet.2006.09.038 |s2cid=54278905 }}</ref> एक अध्ययन किया जहां उन्होंने गैर-[[ तारिकाकोशिकार्बुद | तारिकाकोशिकार्बुद]] व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए सुधार जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया था। 27 डीएनए सुधार जीन का मूल्यांकन किया गया था, 13 डीएनए सुधार जीन, एमएलएच1, एमएलएच3, [[O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़]], [[NTHL1|एनटीएचएल1]], [[ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़]], [[SMUG1|एसएमयूजी1]], [[ERCC1|ईआरसीसी1]], [[ERCC2|ईआरसीसी2]], [[ERCC3|ईआरसीसी3]], [[ERCC4|ईआरसीसी4]], [[Rad50|रेड50]], डीएनए सुधार प्रोटीन एक्सआरसीसी4 और [[Ku80|केयू80]] थे। एस्ट्रोसाइटोमास के सभी तीन ग्रेड (II, III और IV) में सभी महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेटेड हैं। निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के नियंत्रण ने सुझाव दिया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के प्रारंभी और बाद के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल है।<ref name="pmid12861399">{{cite journal |vauthors=Kitajima Y, Miyazaki K, Matsukura S, Tanaka M, Sekiguchi M |title=Loss of expression of DNA repair enzymes MGMT, hMLH1, and hMSH2 during tumor progression in gastric cancer |journal=Gastric Cancer |volume=6 |issue=2 |pages=86–95 |year=2003 |pmid=12861399 |doi=10.1007/s10120-003-0213-z |doi-access=free }}</ref> पाया गया कि एमएलएच1 और ओ-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 प्रतिरूपों में सूक्ष्म से सहसंबद्ध किया गया था और एमएलएच1 और एमजीएमटी के हानि को ट्यूमर की प्रगति के समय समकालिक रूप से त्वरित किया गया था।


कई डीएनए मरम्मत जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अक्सर कैंसर में पाई जाती है,<ref name=Bernstein />और आमतौर पर कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण#म्यूटेशन फ़्रीक्वेंसी देखें)।
कई डीएनए सुधार जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अधिकांशतः कैंसर में पाई जाती है,<ref name=Bernstein /> और सामान्यतः कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण म्यूटेशन आवृत्ति देखें)।


== [[अर्धसूत्रीविभाजन]] ==
== [[अर्धसूत्रीविभाजन]] ==


डीएनए बेमेल मरम्मत में अपनी भूमिका के अलावा, MLH1 प्रोटीन अर्धसूत्रीविभाजन [[क्रोमोसोमल क्रॉसओवर]] में भी शामिल है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker SM, Plug AW, Prolla TA, Bronner CE, Harris AC, Yao X, Christie DM, Monell C, Arnheim N, Bradley A, Ashley T, Liskay RM |title=डीएनए बेमेल मरम्मत और अर्धसूत्रीविभाजन में माउस Mlh1 का समावेश|journal=Nat. Genet. |volume=13 |issue=3 |pages=336–42 |year=1996 |pmid=8673133 |doi=10.1038/ng0796-336 |s2cid=37096830 }}</ref> MLH1 MLH3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है जो अर्धसूत्रीविभाजन II के मेटाफ़ेज़ II के माध्यम से [[oocyte]]s की प्रगति के लिए आवश्यक प्रतीत होता है।<ref name="pmid18057311">{{cite journal |vauthors=Kan R, Sun X, Kolas NK, Avdievich E, Kneitz B, Edelmann W, Cohen PE |title=डीएनए मिसमैच रिपेयर पाथवे के जीन में म्यूटेशन वाले मादा चूहों में अर्धसूत्रीविभाजन का तुलनात्मक विश्लेषण|journal=Biol. Reprod. |volume=78 |issue=3 |pages=462–71 |year=2008 |pmid=18057311 |doi=10.1095/biolreprod.107.065771 |doi-access=free }}</ref> मादा और नर MLH1(-/-) उत्परिवर्तित चूहे बांझ होते हैं, और बंध्यता काइस्मा (आनुवांशिकी) के निम्न स्तर से जुड़ा होता है।<ref name=Baker /><ref name="pmid12114115">{{cite journal |vauthors=Wei K, Kucherlapati R, Edelmann W |title=मानव डीएनए बेमेल-मरम्मत जीन दोषों के लिए माउस मॉडल|journal=Trends Mol Med |volume=8 |issue=7 |pages=346–53 |year=2002 |pmid=12114115 |doi= 10.1016/s1471-4914(02)02359-6}}</ref> MLH1(-/-) में [[शुक्राणुजनन]] के दौरान उत्परिवर्ती चूहों के गुणसूत्र अक्सर समय से पहले अलग हो जाते हैं और अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन में लगातार गिरफ्तारी होती है।<ref name=Baker /> मनुष्यों में, MLH1 जीन का सामान्य रूप शुक्राणु क्षति और पुरुष बांझपन के बढ़ते जोखिम से जुड़ा है।<ref name="pmid22594646">{{cite journal |vauthors=Ji G, Long Y, Zhou Y, Huang C, Gu A, Wang X |title=स्पर्म डीएनए डैमेज और पुरुष इनफर्टिलिटी के बढ़ते जोखिम से जुड़े बेमेल रिपेयर जीन में कॉमन वेरिएंट|journal=BMC Med |volume=10 |pages=49 |year=2012 |pmid=22594646 |pmc=3378460 |doi=10.1186/1741-7015-10-49 }}</ref>
डीएनए असंगत सुधार में अपनी भूमिका के अतिरिक्त, एमएलएच1 प्रोटीन अर्धसूत्रीविभाजन [[क्रोमोसोमल क्रॉसओवर|गुणसूत्रल क्रॉसओवर]] में भी सम्मिलित है।<ref name=Baker>{{cite journal |vauthors=Baker SM, Plug AW, Prolla TA, Bronner CE, Harris AC, Yao X, Christie DM, Monell C, Arnheim N, Bradley A, Ashley T, Liskay RM |title=डीएनए बेमेल मरम्मत और अर्धसूत्रीविभाजन में माउस Mlh1 का समावेश|journal=Nat. Genet. |volume=13 |issue=3 |pages=336–42 |year=1996 |pmid=8673133 |doi=10.1038/ng0796-336 |s2cid=37096830 }}</ref> एमएलएच1 एमएलएच3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है जो अर्धसूत्रीविभाजन II के मेटाफ़ेज़ II के माध्यम से [[oocyte|अंडाणुओं]] की प्रगति के लिए आवश्यक प्रतीत होता है।<ref name="pmid18057311">{{cite journal |vauthors=Kan R, Sun X, Kolas NK, Avdievich E, Kneitz B, Edelmann W, Cohen PE |title=डीएनए मिसमैच रिपेयर पाथवे के जीन में म्यूटेशन वाले मादा चूहों में अर्धसूत्रीविभाजन का तुलनात्मक विश्लेषण|journal=Biol. Reprod. |volume=78 |issue=3 |pages=462–71 |year=2008 |pmid=18057311 |doi=10.1095/biolreprod.107.065771 |doi-access=free }}</ref> मादा और नर एमएलएच1(-/-) उत्परिवर्तित चूहे बांझ होते हैं, और बंध्यता काइस्मा (आनुवांशिकी) के निम्न स्तर से जुड़ा होता है।<ref name=Baker /><ref name="pmid12114115">{{cite journal |vauthors=Wei K, Kucherlapati R, Edelmann W |title=मानव डीएनए बेमेल-मरम्मत जीन दोषों के लिए माउस मॉडल|journal=Trends Mol Med |volume=8 |issue=7 |pages=346–53 |year=2002 |pmid=12114115 |doi= 10.1016/s1471-4914(02)02359-6}}</ref> एमएलएच1(-/-) में [[शुक्राणुजनन]] के समय उत्परिवर्ती चूहों के गुणसूत्र अधिकांशतः समय से पहले अलग हो जाते हैं और अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन में निरंतर अवरुद्ध होते है।<ref name=Baker /> मनुष्यों में, एमएलएच1 जीन का सामान्य रूप शुक्राणु क्षति और पुरुष बांझपन के बढ़ते कठिन परिस्थिति से जुड़ा है।<ref name="pmid22594646">{{cite journal |vauthors=Ji G, Long Y, Zhou Y, Huang C, Gu A, Wang X |title=स्पर्म डीएनए डैमेज और पुरुष इनफर्टिलिटी के बढ़ते जोखिम से जुड़े बेमेल रिपेयर जीन में कॉमन वेरिएंट|journal=BMC Med |volume=10 |pages=49 |year=2012 |pmid=22594646 |pmc=3378460 |doi=10.1186/1741-7015-10-49 }}</ref>
 
[[File:Homologous Recombination.jpg|thumb|400px|अर्धसूत्रीविभाजन का वर्तमान मॉडल, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या गैप द्वारा प्रारंभ किया गया, जिसके बाद पुनर्संयोजन सुधार प्रक्रिया प्रारंभ करने के लिए समरूप गुणसूत्र और स्ट्रैंड आक्रमण के साथ जोड़ी बनाई गई। गैप की सुधार से फ्लैंकिंग क्षेत्रों का क्रॉसओवर (सीओ) या गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) हो सकता है। सीओ पुनर्संयोजन को डबल हॉलिडे जंक्शन (डीएचजे) मॉडल द्वारा माना जाता है, जिसे ऊपर दाईं ओर चित्रित किया गया है। माना जाता है कि एनसीओ पुनः संयोजक मुख्य रूप से सिंथेसिस डिपेंडेंट स्ट्रैंड एनीलिंग (एसडीएसए) मॉडल द्वारा उत्पन्न होते हैं, जो ऊपर बाईं ओर दिखाया गया है। अधिकांश पुनर्संयोजन घटनाएँ एसडीएसए प्रकार की प्रतीत होती हैं।]]एमएलएच1 प्रोटीन अर्धसूत्री गुणसूत्रों में क्रॉसिंग ओवर की साइटों के लिए स्थानीयकृत प्रतीत होता है।<ref name=Baker /> अर्धसूत्रीविभाजन के समय [[आनुवंशिक पुनर्संयोजन]] अधिकांशतः डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) द्वारा प्रारंभ किया जाता है जैसा कि साथ में चित्र में दिखाया गया है। पुनर्संयोजन के समय, ब्रेक के 5' सिरों पर डीएनए के खंड प्रक्रिया में कट जाते हैं जिसे शोधन कहा जाता है। इसके बाद आने वाले स्ट्रैंड आक्रमण चरण में, टूटे हुए डीएनए अणु का ओवरहैंगिंग 3' छोर फिर समरूप गुणसूत्र के डीएनए पर आक्रमण करता है जो [[ डी-पाश |डी-पाश]] (डी-लूप) बनाने के लिए टूटा नहीं है। भूग्रस्त आक्रमण के बाद, घटनाओं का आगे का क्रम क्रॉसओवर (सीओ) या एक गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) पुनः संयोजक (आनुवांशिक पुनर्संयोजन देखें) के लिए जाने वाले दो मुख्य मार्गों का अनुसरण कर सकता है। सीओ की ओर जाने वाले मार्ग में डबल [[हॉलिडे जंक्शन]] (डीएचजे) इंटरमीडिएट सम्मिलित है। सीओ पुनर्संयोजन को पूरा करने के लिए हॉलिडे जंक्शनों को हल करने की आवश्यकता है।


[[File:Homologous Recombination.jpg|thumb|400px|अर्धसूत्रीविभाजन का वर्तमान मॉडल, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या गैप द्वारा शुरू किया गया, जिसके बाद पुनर्संयोजन मरम्मत प्रक्रिया शुरू करने के लिए समरूप गुणसूत्र और स्ट्रैंड आक्रमण के साथ जोड़ी बनाई गई। गैप की मरम्मत से फ्लैंकिंग क्षेत्रों का क्रॉसओवर (सीओ) या गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) हो सकता है। सीओ पुनर्संयोजन को डबल हॉलिडे जंक्शन (डीएचजे) मॉडल द्वारा माना जाता है, जिसे ऊपर दाईं ओर चित्रित किया गया है। माना जाता है कि एनसीओ पुनः संयोजक मुख्य रूप से सिंथेसिस डिपेंडेंट स्ट्रैंड एनीलिंग (एसडीएसए) मॉडल द्वारा उत्पन्न होते हैं, जो ऊपर बाईं ओर दिखाया गया है। अधिकांश पुनर्संयोजन घटनाएँ SDSA प्रकार की प्रतीत होती हैं।]]MLH1 प्रोटीन अर्धसूत्री गुणसूत्रों में क्रॉसिंग ओवर की साइटों के लिए स्थानीयकृत प्रतीत होता है।<ref name=Baker /> अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान [[आनुवंशिक पुनर्संयोजन]] अक्सर डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) द्वारा शुरू किया जाता है जैसा कि साथ में चित्र में दिखाया गया है। पुनर्संयोजन के दौरान, ब्रेक के 5' सिरों पर डीएनए के खंड प्रक्रिया में कट जाते हैं जिसे शोधन कहा जाता है। इसके बाद आने वाले स्ट्रैंड आक्रमण चरण में, टूटे हुए डीएनए अणु का ओवरहैंगिंग 3' छोर फिर समरूप गुणसूत्र के डीएनए पर आक्रमण करता है जो [[ डी-पाश |डी-पाश]] (डी-लूप) बनाने के लिए टूटा नहीं है। भूग्रस्त आक्रमण के बाद, घटनाओं का आगे का क्रम क्रॉसओवर (सीओ) या एक गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) पुनः संयोजक (आनुवांशिक पुनर्संयोजन देखें) के लिए जाने वाले दो मुख्य मार्गों का अनुसरण कर सकता है। सीओ की ओर जाने वाले मार्ग में डबल [[हॉलिडे जंक्शन]] (डीएचजे) इंटरमीडिएट शामिल है। सीओ पुनर्संयोजन को पूरा करने के लिए हॉलिडे जंक्शनों को हल करने की आवश्यकता है।
बडिंग यीस्ट सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया में, जैसा कि माउस में होता है, एमएलएच1 एमएलएच3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। अर्धसूत्रीविभाजन सीओ को एमएलएच1-एमएलएच3 [[प्रोटीन डिमर]] की क्रियाओं के माध्यम से हॉलिडे जंक्शनों के विभेदन की आवश्यकता होती है। एमएलएच1-एमएलएच3 प्रोटीन डिमर [[एंडोन्यूक्लिएज]] है जो [[डीएनए सुपरकॉइल]] डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक बनाता है।<ref name=Ranjha>{{cite journal |vauthors=Ranjha L, Anand R, Cejka P |title=The Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer is an endonuclease that preferentially binds to Holliday junctions |journal=J. Biol. Chem. |volume=289 |issue=9 |pages=5674–86 |year=2014 |pmid=24443562 |pmc=3937642 |doi=10.1074/jbc.M113.533810 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24403070">{{cite journal |vauthors=Rogacheva MV, Manhart CM, Chen C, Guarne A, Surtees J, Alani E |title=Mlh1-Mlh3, a meiotic crossover and DNA mismatch repair factor, is a Msh2-Msh3-stimulated endonuclease |journal=J. Biol. Chem. |volume=289 |issue=9 |pages=5664–73 |year=2014 |pmid=24403070 |pmc=3937641 |doi=10.1074/jbc.M113.534644 |doi-access=free }}</ref> एमएलएच1-एमएलएच3 विशेष रूप से हॉलिडे जंक्शनों से जुड़ता है और अर्धसूत्रीविभाजन के समय हॉलिडे जंक्शनों को संसाधित करने के लिए बड़े परिसर के भाग के रूप में कार्य कर सकता है।<ref name=Ranjha /> एमएलएच1-एमएलएच3 हेटेरोडिमर (एमयूटीएल गामा) [[EXO1|ईएक्सओ1]] और [[Sgs1|एसजीएस1]] ([[ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन]] के ऑर्थोलॉग) के साथ मिलकर संयुक्त अणु विभेदन मार्ग को परिभाषित करता है जो बडिंग यीस्ट में बहुसंख्यक क्रॉसओवर और स्तनधारियों में निष्कर्ष का उत्पादन करता है |<ref name="pmid22500800">{{cite journal |vauthors=Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N |title=अर्धसूत्रीविभाजन में संयुक्त अणु संकल्प मार्गों का चित्रण एक क्रॉसओवर-विशिष्ट रिसोल्वेज़ की पहचान करता है|journal=Cell |volume=149 |issue=2 |pages=334–47 |year=2012 |pmid=22500800 |pmc=3377385 |doi=10.1016/j.cell.2012.03.023 }}</ref>


नवोदित खमीर Saccharomyces cerevisiae में, जैसा कि माउस में होता है, MLH1 MLH3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। Meiotic CO को MLH1-MLH3 [[प्रोटीन डिमर]] की क्रियाओं के माध्यम से हॉलिडे जंक्शनों के समाधान की आवश्यकता होती है। MLH1-MLH3 प्रोटीन डिमर [[एंडोन्यूक्लिएज]] है जो [[डीएनए सुपरकॉइल]] डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक बनाता है।<ref name=Ranjha>{{cite journal |vauthors=Ranjha L, Anand R, Cejka P |title=The Saccharomyces cerevisiae Mlh1-Mlh3 heterodimer is an endonuclease that preferentially binds to Holliday junctions |journal=J. Biol. Chem. |volume=289 |issue=9 |pages=5674–86 |year=2014 |pmid=24443562 |pmc=3937642 |doi=10.1074/jbc.M113.533810 |doi-access=free }}</ref><ref name="pmid24403070">{{cite journal |vauthors=Rogacheva MV, Manhart CM, Chen C, Guarne A, Surtees J, Alani E |title=Mlh1-Mlh3, a meiotic crossover and DNA mismatch repair factor, is a Msh2-Msh3-stimulated endonuclease |journal=J. Biol. Chem. |volume=289 |issue=9 |pages=5664–73 |year=2014 |pmid=24403070 |pmc=3937641 |doi=10.1074/jbc.M113.534644 |doi-access=free }}</ref> MLH1-MLH3 विशेष रूप से हॉलिडे जंक्शनों से जुड़ता है और अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान हॉलिडे जंक्शनों को संसाधित करने के लिए बड़े परिसर के हिस्से के रूप में कार्य कर सकता है।<ref name=Ranjha /> MLH1-MLH3 हेटेरोडिमर (MutL गामा) [[EXO1]] और [[Sgs1]] ([[ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन]] के ऑर्थोलॉग) के साथ मिलकर संयुक्त अणु रिज़ॉल्यूशन पाथवे को परिभाषित करता है जो नवोदित खमीर में बहुसंख्यक क्रॉसओवर का उत्पादन करता है और, अनुमान से, स्तनधारियों में।<ref name="pmid22500800">{{cite journal |vauthors=Zakharyevich K, Tang S, Ma Y, Hunter N |title=अर्धसूत्रीविभाजन में संयुक्त अणु संकल्प मार्गों का चित्रण एक क्रॉसओवर-विशिष्ट रिसोल्वेज़ की पहचान करता है|journal=Cell |volume=149 |issue=2 |pages=334–47 |year=2012 |pmid=22500800 |pmc=3377385 |doi=10.1016/j.cell.2012.03.023 }}</ref>
== नैदानिक ​​महत्व ==
== नैदानिक ​​महत्व ==


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== इंटरेक्शन ==
== इंटरेक्शन ==


MLH1 को [[प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन]] के साथ दिखाया गया है:
एमएलएच1 को [[प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन]] के साथ दिखाया गया है:
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* ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन<ref name = pmid10783165>{{cite journal | vauthors = Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J | title = बीएएससी, बीआरसीए1 से जुड़े प्रोटीनों का एक सुपर कॉम्प्लेक्स, जो असामान्य डीएनए संरचनाओं की पहचान और मरम्मत में शामिल है| journal = Genes Dev. | volume = 14 | issue = 8 | pages = 927–39 | date = April 2000 | pmid = 10783165 | pmc = 316544 | doi =  10.1101/gad.14.8.927}}</ref><ref name = pmid11325959>{{cite journal | vauthors = Langland G, Kordich J, Creaney J, Goss KH, Lillard-Wetherell K, Bebenek K, Kunkel TA, Groden J | title = ब्लूम्स सिंड्रोम प्रोटीन (बीएलएम) एमएलएच1 के साथ इंटरैक्ट करता है लेकिन डीएनए बेमेल मरम्मत के लिए इसकी आवश्यकता नहीं होती है| journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 32 | pages = 30031–5 | date = August 2001 | pmid = 11325959 | doi = 10.1074/jbc.M009664200 | doi-access = free }}</ref><ref name = pmid11470874>{{cite journal | vauthors = Freire R, d'Adda Di Fagagna F, Wu L, Pedrazzi G, Stagljar I, Hickson ID, Jackson SP | title = Cleavage of the Bloom's syndrome gene product during apoptosis by caspase-3 results in an impaired interaction with topoisomerase IIIalpha | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 29 | issue = 15 | pages = 3172–80 | date = August 2001 | pmid = 11470874 | pmc = 55826 | doi =  10.1093/nar/29.15.3172}}</ref><ref name = pmid11691925>{{cite journal | vauthors = Pedrazzi G, Perrera C, Blaser H, Kuster P, Marra G, Davies SL, Ryu GH, Freire R, Hickson ID, Jiricny J, Stagljar I | title = मानव बेमेल मरम्मत प्रोटीन MLH1 के साथ ब्लूम के सिंड्रोम जीन उत्पाद का सीधा जुड़ाव| journal = Nucleic Acids Res. | volume = 29 | issue = 21 | pages = 4378–86 | date = November 2001 | pmid = 11691925 | pmc = 60193 | doi =  10.1093/nar/29.21.4378}}</ref> * एक्सोन्यूक्लिज़ 1,<ref name = pmid11427529>{{cite journal | vauthors = Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS, Acharya S, Fishel R | title = मानव एक्सोन्यूक्लिज़ I के साथ डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन की बातचीत| journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 35 | pages = 33011–8 | date = August 2001 | pmid = 11427529 | doi = 10.1074/jbc.M102670200 | doi-access = free }}</ref> * [[एमबीडी4]],<ref name = pmid10097147>{{cite journal | vauthors = Bellacosa A, Cicchillitti L, Schepis F, Riccio A, Yeung AT, Matsumoto Y, Golemis EA, Genuardi M, Neri G | title = MED1, एक उपन्यास मानव मिथाइल-सीपीजी-बाइंडिंग एंडोन्यूक्लिएज, डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन MLH1 के साथ इंटरैक्ट करता है| journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 96 | issue = 7 | pages = 3969–74 | date = March 1999 | pmid = 10097147 | pmc = 22404 | doi =  10.1073/pnas.96.7.3969| bibcode = 1999PNAS...96.3969B | doi-access = free }}</ref>
* ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन<ref name = pmid10783165>{{cite journal | vauthors = Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J | title = बीएएससी, बीआरसीए1 से जुड़े प्रोटीनों का एक सुपर कॉम्प्लेक्स, जो असामान्य डीएनए संरचनाओं की पहचान और मरम्मत में शामिल है| journal = Genes Dev. | volume = 14 | issue = 8 | pages = 927–39 | date = April 2000 | pmid = 10783165 | pmc = 316544 | doi =  10.1101/gad.14.8.927}}</ref><ref name = pmid11325959>{{cite journal | vauthors = Langland G, Kordich J, Creaney J, Goss KH, Lillard-Wetherell K, Bebenek K, Kunkel TA, Groden J | title = ब्लूम्स सिंड्रोम प्रोटीन (बीएलएम) एमएलएच1 के साथ इंटरैक्ट करता है लेकिन डीएनए बेमेल मरम्मत के लिए इसकी आवश्यकता नहीं होती है| journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 32 | pages = 30031–5 | date = August 2001 | pmid = 11325959 | doi = 10.1074/jbc.M009664200 | doi-access = free }}</ref><ref name = pmid11470874>{{cite journal | vauthors = Freire R, d'Adda Di Fagagna F, Wu L, Pedrazzi G, Stagljar I, Hickson ID, Jackson SP | title = Cleavage of the Bloom's syndrome gene product during apoptosis by caspase-3 results in an impaired interaction with topoisomerase IIIalpha | journal = Nucleic Acids Res. | volume = 29 | issue = 15 | pages = 3172–80 | date = August 2001 | pmid = 11470874 | pmc = 55826 | doi =  10.1093/nar/29.15.3172}}</ref><ref name = pmid11691925>{{cite journal | vauthors = Pedrazzi G, Perrera C, Blaser H, Kuster P, Marra G, Davies SL, Ryu GH, Freire R, Hickson ID, Jiricny J, Stagljar I | title = मानव बेमेल मरम्मत प्रोटीन MLH1 के साथ ब्लूम के सिंड्रोम जीन उत्पाद का सीधा जुड़ाव| journal = Nucleic Acids Res. | volume = 29 | issue = 21 | pages = 4378–86 | date = November 2001 | pmid = 11691925 | pmc = 60193 | doi =  10.1093/nar/29.21.4378}}</ref> * एक्सोन्यूक्लिज़ 1,<ref name = pmid11427529>{{cite journal | vauthors = Schmutte C, Sadoff MM, Shim KS, Acharya S, Fishel R | title = मानव एक्सोन्यूक्लिज़ I के साथ डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन की बातचीत| journal = J. Biol. Chem. | volume = 276 | issue = 35 | pages = 33011–8 | date = August 2001 | pmid = 11427529 | doi = 10.1074/jbc.M102670200 | doi-access = free }}</ref> * [[एमबीडी4]],<ref name = pmid10097147>{{cite journal | vauthors = Bellacosa A, Cicchillitti L, Schepis F, Riccio A, Yeung AT, Matsumoto Y, Golemis EA, Genuardi M, Neri G | title = MED1, एक उपन्यास मानव मिथाइल-सीपीजी-बाइंडिंग एंडोन्यूक्लिएज, डीएनए बेमेल मरम्मत प्रोटीन MLH1 के साथ इंटरैक्ट करता है| journal = Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. | volume = 96 | issue = 7 | pages = 3969–74 | date = March 1999 | pmid = 10097147 | pmc = 22404 | doi =  10.1073/pnas.96.7.3969| bibcode = 1999PNAS...96.3969B | doi-access = free }}</ref>
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== यह भी देखें ==
== यह भी देखें ==
* बेमेल मरम्मत#MutH: ई. कोलाई और साल्मोनेला में मौजूद एंडोन्यूक्लिज़
* असंगत सुधार एमयूटीएच: ई. कोलाई और साल्मोनेला में उपस्थित एंडोन्यूक्लिज़
== संदर्भ ==
== संदर्भ ==
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== अग्रिम पठन ==
== अग्रिम पठन ==
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* {{cite journal | vauthors = Niv Y | title = Microsatellite instability and MLH1 promoter hypermethylation in colorectal cancer | journal = World J. Gastroenterol. | volume = 13 | issue = 12 | pages = 1767–9 | year = 2007 | pmid = 17465465 | pmc = 4149951 | doi =  10.3748/wjg.v13.i12.1767}}
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== बाहरी संबंध ==
== बाहरी संबंध ==
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* {{PDBe-KB2|P40692|DNA mismatch repair protein Mlh1}}
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Latest revision as of 12:19, 28 August 2023

डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन एमएलएच1 या म्यूटल प्रोटीन होमोलॉग 1 प्रोटीन है जो मनुष्यों में गुणसूत्र 3 (मानव) पर स्थित एमएलएच1 जीन द्वारा एन्कोड किया जाता है। इस प्रकार कि जीन है जो सामान्यतः वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलोरेक्टल कैंसर से जुड़ा होता है। होमोलॉजी (जीव विज्ञान) मानव एमएलएच1 के ऑर्थोलॉजी का अध्ययन माउस और बडिंग यीस्ट 'सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया' सहित अन्य जीवों में भी किया गया है।

कार्य

इस जीन की पहचान वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में अधिकांशतः उत्परिवर्तित स्थान के रूप में की गई थी। यह ई. कोलाई डीएनए असंगत सुधार जीन, म्यूटएल का मानव होमोलोग है, जो असंगत पहचान, स्ट्रैंड डिस्क्रिमिनेशन और स्ट्रैंड रिमूवल के समय प्रोटीन-प्रोटीन परस्पर क्रिया की मध्यस्थता करता है। एमएलएच1 में दोष वंशानुगत नॉनपोलिपोसिस कोलन कैंसर में देखी गई माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता से जुड़े हैं। अलग-अलग आइसोफोर्मों को एन्कोडिंग करने वाले वैकल्पिक रूप से स्प्लिस्ड ट्रांसक्रिप्ट वेरिएंट का वर्णन किया गया है, किन्तु उनकी पूर्ण लंबाई निर्धारित नहीं की गई है।[1]

डीएनए असंगत सुधार की भूमिका

एमएलएच1 प्रोटीन सात डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन की प्रणाली का घटक है जो मनुष्यों में डीएनए असंगत सुधार कों प्रारंभ करने के लिए अनुक्रमिक चरणों में समन्वित रूप से काम करता है।[2] असंगत सुधार में दोष, लगभग 13% कोलोरेक्टल कैंसर में पाए जाते हैं, अन्य डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन की कमियों की तुलना में एमएलएच1 की कमी के कारण अधिक बार होते हैं।[3] मनुष्यों में सात डीएनए असंगत सुधार प्रोटीन एमएलएच1, एमएलएच3, एमएसएच2, एमएसएच3, एमएसएच6, पीएमएस1 और पीएमएस2 हैं।[2] इसके अतिरिक्त एक्सोन्यूक्लिएज 1 1-डिपेंडेंट और एक्सो1-इंडिपेंडेंट डीएनए असंगत सुधार उपमार्ग हैं।[4]

डीएनए असंगत तब होता है जब आधार अनुचित विधि से दूसरे आधार के साथ जोड़ा जाता है, या जहां डीएनए के स्ट्रैंड में छोटा जोड़ या विलोपन होता है जो दूसरे स्ट्रैंड से मेल नहीं खाता है। असंगत सामान्यतः डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों के परिणामस्वरूप या आनुवंशिक पुनर्संयोजन के समय होते हैं। उन असंगत को पहचानना और उनकी सुधार करना कोशिकाओं के लिए महत्वपूर्ण है क्योंकि ऐसा करने में विफलता के परिणामस्वरूप माइक्रोसेटेलाइट अस्थिरता और उन्नत सहज उत्परिवर्तन दर (म्यूटेटर फेनोटाइप) होता है। 20 कैंसर का मूल्यांकन किया गया है, संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण म्यूटेशन आवृत्ति माइक्रोसैटेलाइट अस्थिर कोलन कैंसर (असंगत सुधार की कमी) में म्यूटेशन की दूसरी उच्चतम आवृत्ति (मेलेनोमा के बाद) थी।

एमएसएच2 और एमएसएच6 के बीच हेटेरोडिमर पहले असंगत को पहचानता है, चूँकि एमएसएच2 और एमएसएच3 के बीच हेटेरोडिमर भी प्रक्रिया प्रारंभ कर सकता है। एमएसएच2-एमएसएच6 हेटेरोडिमर का गठन एमएलएच1 और पीएमएस2 के दूसरे हेटेरोडिमर को समायोजित करता है, चूँकि एमएलएच1 और या तो पीएमएस3 या एमएलएच3 के बीच हेटेरोडिमर पीएमएस2 का स्थानापन्न कर सकता है। हेटेरोडिमर्स के 2 सेटों के बीच बनने वाला यह प्रोटीन जटिल असंगत दोष की सुधार की प्रारंभ को सक्षम बनाता है।[2]

असंगत सुधार में सम्मिलित अन्य जीन उत्पादों (डीएनए असंगत सुधार जीन द्वारा प्रारंभ के बाद) में डीएनए पोलीमरेज़ डेल्टा, प्रोलिफ़ेरेटिंग सेल परमाणु प्रतिजन, प्रतिकृति प्रोटीन ए, एचएमजीबी1, प्रतिकृति कारक सी और एलआईजी1, प्लस हिस्टोन और क्रोमेटिन संशोधित कारक सम्मिलित हैं।[5][6]

कैंसर में दोषयुक्त अभिव्यक्ति

एमएलएच1 में कैंसर की कमी
कैंसर प्रकार कमी की आवृत्ति में कैंसर सन्निकट क्षेत्र दोष में कमी की आवृत्ति
पेट 32%[7][8] 24%-28%
पेट (फोवोलर प्रकार का ट्यूमर) 74%[9] 71%
उदर ज्वर में

काश्मीर घाटी

73%[10] 20%
एसोफेअल 73%[11] 27%
सिर और गर्दन स्क्वैमस सेल

कैंसर (एचएनएससीसी)

31%-33%[12][13] 20%-25%
गैर-लघु कोशिका फेफड़े का कैंसर (एनएससीएलसी) 69%[14] 72%
मलाशय 10%[3]

एपिजेनेटिक नियंत्रण

डीएनए की सुधार की कमी वाले विकीर्ण कैंसर के केवल अल्पसंख्यक में डीएनए की सुधार करने वाले जीन में उत्परिवर्तन होता है। चूँकि, डीएनए की सुधार की कमी वाले अधिकांश विकीर्ण कैंसर में एक या एक से अधिक कैंसर एपिजेनेटिक्स परिवर्तन होते हैं जो डीएनए की सुधार जीन अभिव्यक्ति को कम करते हैं।[15] उपरोक्त तालिका में, एमएलएच1 की अधिकांश कमियाँ एमएलएच1 जीन के प्रवर्तक क्षेत्र के मिथाइलेशन के कारण थीं। एमएलएच1 अभिव्यक्ति को कम करने वाला अन्य एपिजेनेटिक तंत्र एमआईआर-155 कैंसर एमआईआर-155 कों प्रदर्शित करती है।[16] एमआईआर-155 लक्ष्य एमएलएच1 और एमएसएच2 और एमआईआर-155 की अभिव्यक्ति और एमएलएच1 या एमएसएच2 प्रोटीन की अभिव्यक्ति के बीच व्युत्क्रम सहसंबंध मानव कोलोरेक्टल कैंसर में पाया जाता है।[16]

क्षेत्र दोषों में कमी

एपिथेलीयम क्षेत्र दोष उपकला का क्षेत्र है जिसे एपिजेनेटिक परिवर्तन और उत्परिवर्तन द्वारा पूर्वनिर्मित किया गया है जिससे इसे कैंसर के विकास की ओर अग्रसर किया जा सकता है। जैसा कि रुबिन द्वारा बताया गया है, कैंसर अनुसंधान में अधिकांश अध्ययन विवो में अच्छी तरह से परिभाषित ट्यूमर या इन विट्रो में असतत नियोप्लास्टिक फॉसी पर किए गए हैं।[17] फिर भी इस बात के प्रमाण हैं कि उत्परिवर्ती फेनोटाइप मानव कोलोरेक्टल ट्यूमर में पाए जाने वाले 80% से अधिक दैहिक उत्परिवर्तन टर्मिनल क्लोनल विस्तार की प्रारंभ से पहले होते हैं।[18] इसी तरह, वोगेलस्टीन एट अल [19] बताते हैं कि ट्यूमर में पहचाने जाने वाले दैहिक उत्परिवर्तन के आधे से अधिक पूर्व-नियोप्लास्टिक चरण ( क्षेत्र दोष में) में, स्पष्ट रूप से सामान्य कोशिकाओं के विकास के समय होते हैं।

ऊपर दी गई तालिका में, अधिकांश कैंसर के आसपास के क्षेत्र दोषों (हिस्टोलॉजिक रूप से सामान्य ऊतक) में एमएलएच1 की कमी देखी गई थी। यदि एमएलएच1 को एपिजेनेटिक रूप से कम कर दिया जाता है, जिससे यह संभवतः स्टेम सेल पर चयनात्मक लाभ प्रदान नहीं करता है। चूँकि, एमएलएच1 की कम या अनुपस्थित अभिव्यक्ति से उत्परिवर्तन की दर में वृद्धि होती है, और एक या अधिक उत्परिवर्तित जीन सेल को चयनात्मक लाभ प्रदान कर सकते हैं। उत्परिवर्तित स्टेम सेल विस्तारित क्लोन उत्पन्न करते समय अभिव्यक्ति-अपूर्ण एमएलएच 1 जीन को चुनिंदा तटस्थ या केवल थोड़ा हानिकारक यात्री (हिच-हाइकर) जीन के रूप में साथ ले जाया जा सकता है। एपिजेनेटिक रूप से असंगत एमएलएच1 के साथ क्लोन की निरंतर उपस्थिति आगे उत्परिवर्तन उत्पन्न करना जारी रखता है, जिनमें कुछ ट्यूमर उत्पन्न कर सकते हैं।

अन्य डीएनए सुधार जीनों के समन्वय में नियंत्रण

कैंसर में, कई डीएनए की सुधार करने वाले जीन अधिकांशतः एक साथ असंगत पाए जाते हैं।[15] उदाहरण में, एमएलएच1, जियांग एट अल को सम्मिलित करना है |[20] एक अध्ययन किया जहां उन्होंने गैर- तारिकाकोशिकार्बुद व्यक्तियों से सामान्य मस्तिष्क के ऊतकों की तुलना में 40 एस्ट्रोसाइटोमास में 27 डीएनए सुधार जीनों की एमआरएनए अभिव्यक्ति का मूल्यांकन किया था। 27 डीएनए सुधार जीन का मूल्यांकन किया गया था, 13 डीएनए सुधार जीन, एमएलएच1, एमएलएच3, O-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़, एनटीएचएल1, ओक्सोगुआनिन ग्लाइकोसिलेज़, एसएमयूजी1, ईआरसीसी1, ईआरसीसी2, ईआरसीसी3, ईआरसीसी4, रेड50, डीएनए सुधार प्रोटीन एक्सआरसीसी4 और केयू80 थे। एस्ट्रोसाइटोमास के सभी तीन ग्रेड (II, III और IV) में सभी महत्वपूर्ण रूप से डाउन-रेगुलेटेड हैं। निम्न ग्रेड के साथ-साथ उच्च ग्रेड एस्ट्रोसाइटोमास में इन 13 जीनों के नियंत्रण ने सुझाव दिया कि वे एस्ट्रोसाइटोमा के प्रारंभी और बाद के चरणों में महत्वपूर्ण हो सकते हैं। अन्य उदाहरण में, किताजीमा एट अल है।[21] पाया गया कि एमएलएच1 और ओ-6-मिथाइलगुआनिन-डीएनए मिथाइलट्रांसफेरेज़ अभिव्यक्ति के लिए प्रतिरक्षण को गैस्ट्रिक कैंसर के 135 प्रतिरूपों में सूक्ष्म से सहसंबद्ध किया गया था और एमएलएच1 और एमजीएमटी के हानि को ट्यूमर की प्रगति के समय समकालिक रूप से त्वरित किया गया था।

कई डीएनए सुधार जीनों की त्रुटिपूर्ण अभिव्यक्ति अधिकांशतः कैंसर में पाई जाती है,[15] और सामान्यतः कैंसर में पाए जाने वाले हजारों म्यूटेशन में योगदान कर सकते हैं (संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण म्यूटेशन आवृत्ति देखें)।

अर्धसूत्रीविभाजन

डीएनए असंगत सुधार में अपनी भूमिका के अतिरिक्त, एमएलएच1 प्रोटीन अर्धसूत्रीविभाजन गुणसूत्रल क्रॉसओवर में भी सम्मिलित है।[22] एमएलएच1 एमएलएच3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है जो अर्धसूत्रीविभाजन II के मेटाफ़ेज़ II के माध्यम से अंडाणुओं की प्रगति के लिए आवश्यक प्रतीत होता है।[23] मादा और नर एमएलएच1(-/-) उत्परिवर्तित चूहे बांझ होते हैं, और बंध्यता काइस्मा (आनुवांशिकी) के निम्न स्तर से जुड़ा होता है।[22][24] एमएलएच1(-/-) में शुक्राणुजनन के समय उत्परिवर्ती चूहों के गुणसूत्र अधिकांशतः समय से पहले अलग हो जाते हैं और अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन में निरंतर अवरुद्ध होते है।[22] मनुष्यों में, एमएलएच1 जीन का सामान्य रूप शुक्राणु क्षति और पुरुष बांझपन के बढ़ते कठिन परिस्थिति से जुड़ा है।[25]

अर्धसूत्रीविभाजन का वर्तमान मॉडल, डबल-स्ट्रैंड ब्रेक या गैप द्वारा प्रारंभ किया गया, जिसके बाद पुनर्संयोजन सुधार प्रक्रिया प्रारंभ करने के लिए समरूप गुणसूत्र और स्ट्रैंड आक्रमण के साथ जोड़ी बनाई गई। गैप की सुधार से फ्लैंकिंग क्षेत्रों का क्रॉसओवर (सीओ) या गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) हो सकता है। सीओ पुनर्संयोजन को डबल हॉलिडे जंक्शन (डीएचजे) मॉडल द्वारा माना जाता है, जिसे ऊपर दाईं ओर चित्रित किया गया है। माना जाता है कि एनसीओ पुनः संयोजक मुख्य रूप से सिंथेसिस डिपेंडेंट स्ट्रैंड एनीलिंग (एसडीएसए) मॉडल द्वारा उत्पन्न होते हैं, जो ऊपर बाईं ओर दिखाया गया है। अधिकांश पुनर्संयोजन घटनाएँ एसडीएसए प्रकार की प्रतीत होती हैं।

एमएलएच1 प्रोटीन अर्धसूत्री गुणसूत्रों में क्रॉसिंग ओवर की साइटों के लिए स्थानीयकृत प्रतीत होता है।[22] अर्धसूत्रीविभाजन के समय आनुवंशिक पुनर्संयोजन अधिकांशतः डीएनए डबल-स्ट्रैंड ब्रेक (डीएसबी) द्वारा प्रारंभ किया जाता है जैसा कि साथ में चित्र में दिखाया गया है। पुनर्संयोजन के समय, ब्रेक के 5' सिरों पर डीएनए के खंड प्रक्रिया में कट जाते हैं जिसे शोधन कहा जाता है। इसके बाद आने वाले स्ट्रैंड आक्रमण चरण में, टूटे हुए डीएनए अणु का ओवरहैंगिंग 3' छोर फिर समरूप गुणसूत्र के डीएनए पर आक्रमण करता है जो डी-पाश (डी-लूप) बनाने के लिए टूटा नहीं है। भूग्रस्त आक्रमण के बाद, घटनाओं का आगे का क्रम क्रॉसओवर (सीओ) या एक गैर-क्रॉसओवर (एनसीओ) पुनः संयोजक (आनुवांशिक पुनर्संयोजन देखें) के लिए जाने वाले दो मुख्य मार्गों का अनुसरण कर सकता है। सीओ की ओर जाने वाले मार्ग में डबल हॉलिडे जंक्शन (डीएचजे) इंटरमीडिएट सम्मिलित है। सीओ पुनर्संयोजन को पूरा करने के लिए हॉलिडे जंक्शनों को हल करने की आवश्यकता है।

बडिंग यीस्ट सैक्रोमाइसेस सेरेविसिया में, जैसा कि माउस में होता है, एमएलएच1 एमएलएच3 के साथ हेटेरोडिमर बनाता है। अर्धसूत्रीविभाजन सीओ को एमएलएच1-एमएलएच3 प्रोटीन डिमर की क्रियाओं के माध्यम से हॉलिडे जंक्शनों के विभेदन की आवश्यकता होती है। एमएलएच1-एमएलएच3 प्रोटीन डिमर एंडोन्यूक्लिएज है जो डीएनए सुपरकॉइल डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए में सिंगल-स्ट्रैंड ब्रेक बनाता है।[26][27] एमएलएच1-एमएलएच3 विशेष रूप से हॉलिडे जंक्शनों से जुड़ता है और अर्धसूत्रीविभाजन के समय हॉलिडे जंक्शनों को संसाधित करने के लिए बड़े परिसर के भाग के रूप में कार्य कर सकता है।[26] एमएलएच1-एमएलएच3 हेटेरोडिमर (एमयूटीएल गामा) ईएक्सओ1 और एसजीएस1 (ब्लूम सिंड्रोम प्रोटीन के ऑर्थोलॉग) के साथ मिलकर संयुक्त अणु विभेदन मार्ग को परिभाषित करता है जो बडिंग यीस्ट में बहुसंख्यक क्रॉसओवर और स्तनधारियों में निष्कर्ष का उत्पादन करता है |[28]

नैदानिक ​​महत्व

यह टरकोट-सिंड्रोम से भी जुड़ा हो सकता है।[29]

इंटरेक्शन

एमएलएच1 को प्रोटीन-प्रोटीन इंटरेक्शन के साथ दिखाया गया है:

यह भी देखें

  • असंगत सुधार एमयूटीएच: ई. कोलाई और साल्मोनेला में उपस्थित एंडोन्यूक्लिज़

संदर्भ

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अग्रिम पठन

बाहरी संबंध

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