कार्बन मोनोऑक्साइड विमोचन अणु
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कार्बन मोनोआक्साइड-रिलीजिंग अणु (सीओआरएम) कार्बन मोनोऑक्साइड (सीओ) की नियंत्रित मात्रा जारी करने के लिए डिज़ाइन किए गए रासायनिक यौगिक हैं। सीओआरएम को स्थानीय रूप से सीओ को कोशिकाओं और ऊतकों तक पहुंचाने के लिए संभावित चिकित्सीय एजेंटों के रूप में विकसित किया जा रहा है, इस प्रकार सीओ गैस इनहेलेशन प्रोटोकॉल की सीमाओं पर काबू पाया जा सकता है।
सीओ उच्च मात्रा में कार्बन मोनोऑक्साइड विषाक्तता में इसकी विषाक्तता के लिए सबसे अच्छी तरह से जाना जाता है। हालाँकि, CO एक गैसोट्रांसमीटर है और CO की पूरक कम खुराक को चिकित्सीय लाभों से जोड़ा गया है। प्री-क्लिनिकल रिसर्च ने हृदय रोग, ऑन्कोलॉजी, ट्रांसप्लांट सर्जरी और न्यूरोप्रोटेक्शन में महत्वपूर्ण अनुप्रयोगों के साथ CO की एंटी-इंफ्लेमेटरी गतिविधि पर ध्यान केंद्रित किया है।[1]
इतिहास
सीओ का सबसे सरल स्रोत जीवाश्म ईंधन या जलाऊ लकड़ी जैसे जलते स्रोतों के माध्यम से दहन प्रतिक्रिया से है। थर्मल अपघटन या दहन पर सीओ जारी करने वाले स्रोतों को आम तौर पर सीओआरएम नहीं माना जाता है।
सीओ में चिकित्सीय रुचि 1790 के दशक में थॉमस बेडडोस, जेम्स वॉट, जेम्स लिंड (प्रकृतिवादी), हम्फ्री डेवी, टिबेरियस कैवेलो और कई अन्य लोगों द्वारा तथ्यात्मक हवा (हाइड्रोकार्बोनेट (गैस)) के अध्ययन के लिए शुरू हुई।[2]
निकल टेट्राकार्बोनिल पहला कार्बोनिल-कॉम्प्लेक्स था जिसका उपयोग सीओ की स्थानीय डिलीवरी प्राप्त करने के लिए किया गया था और यह पहला सीओ डिलीवरी अणु था जिसे 1891 में चिकित्सीय क्षमता का सुझाव दिया गया था।[2] परिवर्णी शब्द CORM 2002 में गढ़ा गया था जो पहली आधुनिक बायोमेडिकल और फार्मास्युटिकल पहल को चिन्हित करता है।[3] हीम ऑक्सीजनेज़ की एंजाइमेटिक प्रतिक्रिया ने सिंथेटिक सीओआरएम के विकास को प्रेरित किया।
पहले सिंथेटिक CORM आमतौर पर धातु कार्बोनिल कॉम्प्लेक्स थे। रूथेनियम (II) कॉम्प्लेक्स आरयू (ग्लाइसीनेट) सीएल (सीओ) एक प्रतिनिधि सीओआरएम है जिसे जैव रासायनिक और औषधीय दृष्टिकोण दोनों से बड़े पैमाने पर चित्रित किया गया है।3, आमतौर पर CORM-3 के रूप में जाना जाता है। धात्विक CORM से संबंधित चिकित्सीय डेटा को स्पष्ट करने के लिए फिर से मूल्यांकन किया जा रहा है यदि देखा गया प्रभाव वास्तव में CO के कारण होता है, या, यदि धातु प्रतिक्रियाशीलता थिओल रिक्तीकरण के माध्यम से शारीरिक प्रभावों की मध्यस्थता करती है, तो कमी, आयन चैनल रुकावट, या रेडॉक्स कटैलिसीस की सुविधा होती है।[4][5] संक्रमण धातुओं से संबंधित सवालों के बावजूद, शुद्ध सीओ गैस और वैकल्पिक गैर-धातु सीओ प्रोड्रग्स और दवा वितरण उपकरणों ने सीओ की चिकित्सीय क्षमता की पुष्टि की है।
CORM वर्गीकरण
संक्रमण धातु CORMs
उपचारात्मक रूप से प्रासंगिक CORM के अधिकांश मुख्य रूप से लोहे, मोलिब्डेनम, दयाता, मैंगनीज, कोबाल्ट, रेनीयाम और अन्य पर आधारित संक्रमण धातु परिसर हैं।[6]
फोटोकॉर्म्स
वाहक एजेंटों से सीओ की रिहाई को फोटोकैमिक रूप से प्रेरित किया जा सकता है। इन वाहकों को फोटोकॉर्म कहा जाता है और इसमें विभिन्न संरचनात्मक रूपांकनों के धातु परिसरों और धातु-मुक्त (कार्बनिक यौगिक) यौगिक शामिल होते हैं जिन्हें एक विशेष प्रकार के फोटोलैबाइल सुरक्षा समूह के रूप में माना जा सकता है।[7]
ET-CORMs
सीओ के चयनात्मक स्थानीय वितरण में सुधार के लिए एंजाइम-ट्रिगर सीओआरएम (ईटी-कॉर्म) विकसित किए गए हैं। सीओ की साइट विशिष्ट मुक्ति के लिए कुछ ईटी-कॉर्म ठंडा ्स को esterase ़ एंजाइम द्वारा सक्रिय किया जाता है।[8]
सीओ प्रोड्रग्स
अकार्बनिक CORMs की प्रतिक्रियाशीलता और कुछ विषाक्तता सीमाओं को दूर करने के लिए कार्बनिक CORM विकसित किए जा रहे हैं।
मिथाइलीन क्लोराइड चयापचय के माध्यम से Carboxyhemoglobin गठन की पिछली रिपोर्टों के आधार पर मौखिक रूप से प्रशासित पहला कार्बनिक CORM था। दूसरा जैविक CORM, CORM-A1 (सोडियम बोरोनोकार्बोनेट), पोटेशियम बोरोनोकार्बोनेट से CO रिलीज की 1960 की रिपोर्ट के आधार पर विकसित किया गया था।[2]
2003 में, चिकित्सीय सीओ के स्रोत के रूप में चक्रीय ऑक्सोकार्बन का सुझाव दिया गया था जिसमें डेल्टा एसिड , स्क्वैरिक एसिड, क्रोकोनिक एसिड और रोडिज़ोनिक एसिड और उनके लवण शामिल हैं।[9] हाल के वर्षों में सीओ-आधारित चिकित्सीय विकसित करने में दवा विकास क्षमता के मुद्दों पर विचार करने की आवश्यकता के कारण कार्बनिक सीओ प्रोड्रग्स में बढ़ती रुचि देखी गई है।[10] इन सीओ प्रोड्रग्स में ट्यून करने योग्य रिलीज़ रेट, ट्रिगर रिलीज़ और एक ही प्रोड्रग से एक से अधिक पेलोड रिलीज़ करने की क्षमता है।[11]
एंजाइम संकर
हीम ऑक्सीजनेज़ सिस्टम और CO डिलीवरी के सहक्रियावाद के आधार पर, एक नया आणविक संकर-CORM (HYCO) वर्ग एक संयुक्त HMOX1 | HO-1 प्रेरक और CORM प्रजातियों से मिलकर बना। ऐसे ही एक HYCO में डाइमिथाइल फ्यूमरेट अंश शामिल होता है जो NRF2 को सक्रिय करता है जिससे HO-1 प्रेरित होता है, जबकि CORM अंश भी CO को मुक्त करता है।[12]
कार्बन मोनोऑक्साइड रिलीज करने वाली सामग्री
कार्बन मोनोऑक्साइड रिलीज करने वाली सामग्री (सीओआरएमए) अनिवार्य रूप से नए ड्रग फॉर्मूलेशन और ड्रग डिलीवरी प्लेटफॉर्म हैं जो अधिकांश सीओआरएम प्रजातियों की फार्मास्युटिकल सीमाओं को पार करने के लिए उभरे हैं।[13] हबबेल द्वारा विकसित एक अनुकरणीय CORMA में एक CORM इकाई के साथ ट्राइब्लॉक copolymer से तैयार किए गए मिसेल का निर्माण होता है, जिसे सिस्टीन के अतिरिक्त रिलीज के लिए ट्रिगर किया जाता है। अन्य सीओ-रिलीजिंग मचान में पॉलिमर, पेप्टाइड्स, सिलिका नैनोकणों , nanodiamond , चुंबकीय नैनोकणों , नैनोफाइबर जेल, मेटलोडेंड्रिमर और कॉर्म-प्रोटीन (मैक्रोमोलेक्यूल) संयुग्म शामिल हैं।[14][15] अन्य उन्नत दवा वितरण उपकरण, जैसे एन्कैप्सुलेटेड CORMs और एक्सट्रॉकोर्पोरियल मेम्ब्रेन ऑक्सीजनेशन प्रौद्योगिकियां विकसित की गई हैं।[5]
कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन इन्फ्यूजन
कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन को कार्बन डाईआक्साइड देने के लिए डाला जा सकता है। सबसे आम तरीके पॉलीथीन ग्लाइकॉल पेगीलेटेड गोजातीय कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन और पुरुष नाम पीईजी संयुग्मित मानव कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन पर आधारित हैं।[16]
पोर्फिरीन
हीम, हेमिन, और मेटालिक प्रोटोपॉर्फिरिन IX (PPIX) एनालॉग्स (जैसे कोबाल्ट PPIX) जैसे पॉरफाइरिन संरचनाओं को हीम ऑक्सीजनेज़ को प्रेरित करने के लिए तैनात किया गया है और बाद में CO2, अकार्बनिक आयन, और बिलीवरडीन/बिलीरुबिन को मुक्त करने के लिए बायोट्रांसफॉर्मेशन से गुजरना पड़ता है।[17] कुछ PPIX एनालॉग्स जैसे विश्वास करना PPIX, टिन मेसोपोर्फिरिन और जस्ता PPIX, हीम ऑक्सीजनेज़ इनहिबिटर हैं।
अंतर्जात सीओ
एचएमओएक्स को अंतर्जात सीओ उत्पादन का मुख्य स्रोत माना जाता है, हालांकि हाल के वर्षों में अन्य छोटे योगदानकर्ताओं की पहचान की गई है।[18] CO मानव शरीर में 16.4 μmol/hr की दर से बनता है, ~ 86% हीम ऑक्सीजनेज़ के माध्यम से हीम से उत्पन्न होता है और ~14% गैर-हीम स्रोतों से उत्पन्न होता है: फोटोऑक्सीडेशन, लिपिड पेरोक्सीडेशन और ज़ेनोबायोटिक्स।[19] एक गैर-धूम्रपानकर्ता में औसत कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन (सीओ-एचबी) स्तर 3% सीओ-एचबी से कम है (जबकि एक धूम्रपान करने वाला 10% सीओ-एचबी के स्तर तक पहुंच सकता है),[20] हालांकि भौगोलिक स्थिति, व्यवसाय, स्वास्थ्य और व्यवहार चर योगदान दे रहे हैं।
हेम ऑक्सीजनेस
1960 के दशक के उत्तरार्ध में रूडी श्मिड ने उस एंजाइम की विशेषता बताई जो हीम अपचय के लिए प्रतिक्रिया को सुगम बनाता है, जिससे हीम ऑक्सीजनेज़ (HMOX) एंजाइम की पहचान होती है।
हीम ऑक्सीजनेज हीट शॉक प्रोटीन (HSP) परिवार का एक हीम युक्त सदस्य है जिसे HSP32 के रूप में पहचाना जाता है। एचएमओएक्स के तीन आइसोफोर्म की आज तक पहचान की गई है जिसमें तनाव-प्रेरित एचएमओएक्स-1 और संवैधानिक एचएमओएक्स-2 शामिल हैं। HMOX-1 को एक सेल रेस्क्यू प्रोटीन माना जाता है जो ऑक्सीडेटिव तनाव और कई रोग अवस्थाओं के जवाब में प्रेरित होता है। इसके अलावा, HMOX-1 स्टैटिन, हेमिन और प्राकृतिक उत्पादों सहित अनगिनत अणुओं से प्रेरित है।[21][22] HMOX बिलिवर्डिन/बिलिरुबिन, फेरस आयन और CO में हीम के क्षरण को उत्प्रेरित करता है। हालांकि पूरे शरीर में मौजूद है, HO में एरिथ्रोसाइट रीसाइक्लिंग (प्रति दिन एरिथ्रोसाइट पूल का 0.8%) के दौरान हीमोग्लोबिन के क्षरण में तिल्ली में महत्वपूर्ण गतिविधि होती है, जो ~ 80% हीम व्युत्पन्न अंतर्जात सीओ उत्पादन के लिए खाते। हीम व्युत्पन्न सीओ उत्पादन के शेष 20% में से अधिकांश का श्रेय हेमोप्रोटीन (Myoglobin , साइटोक्रोमेस, केटालेज़, पराक्सिडेजों , घुलनशील गनीलेट साइक्लेज़, नाइट्रिक ऑक्साइड सिंथेज़) के यकृत अपचय और अस्थि मज्जा में अप्रभावी एरिथ्रोपोएसिस को दिया जाता है। <रेफरी नाम = /Vreman_2001>Breman HJ, Wong RJ, Stevenson DK (30 October 2001). "Chapter 15: Sources, Sinks, and Measurement of Carbon Monoxide". In Wang R (ed.). कार्बन मोनोऑक्साइड और हृदय संबंधी कार्य. review article (2nd ed.). CRC Press. ISBN 978-0-8493-1041-6.</ref>
सीओ उत्पादन बढ़ाने के लिए एचएमओएक्स की एंजाइमैटिक वेग और उत्प्रेरक गतिविधि को आहार पदार्थों और जेनोबायोटिक्स की अधिकता से बढ़ाया जा सकता है।
माइनर सीओ स्रोत
लिपिड पेरोक्सीडेशन से सीओ का गठन पहली बार 1960 के दशक के अंत में रिपोर्ट किया गया था और इसे अंतर्जात सीओ उत्पादन में मामूली योगदानकर्ता माना जाता है।[23][24] योगदान देने वाले अन्य स्रोतों में शामिल हैं: माइक्रोबायोम, साइटोक्रोम P450 रिडक्टेस, ह्यूमन acireductone dioxygenase, टायरोसिनेस, लिपिड पेरोक्सिडेशन, अल्फा-केटो एसिड, और अन्य ऑक्सीडेटिव और रेडॉक्स तंत्र।[18]
सीओ फार्माकोलॉजी
कार्बन मोनोऑक्साइड नाइट्रिक ऑक्साइड और हाइड्रोजन सल्फाइड के साथ तीन गैसीय सिग्नलिंग अणुओं में से एक है। इन गैसों को सामूहिक रूप से गैसोट्रांसमीटर कहा जाता है। CO हार्मोन का एक शास्त्रीय उदाहरण है जैसे कि कम खुराक आवश्यक और लाभकारी है, जबकि CO की अनुपस्थिति या अत्यधिक संपर्क विषाक्त हो सकता है।
सिग्नलिंग
संकेतन अणु के रूप में CO का पहला प्रमाण संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में वाहिकाविस्फारक के रूप में काम करने के लिए घुलनशील गनीलेट साइक्लेज और बाद में चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (cGMP) उत्पादन को उत्तेजित करने वाले अवलोकन पर हुआ। सीओ के विरोधी भड़काऊ प्रभाव को p38 माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) मार्ग के सक्रियण के लिए जिम्मेदार ठहराया जाता है। जबकि CO आमतौर पर हीमोप्रोटीन में हीम के फेरस आयरन परमाणु के साथ परस्पर क्रिया करता है,[25] यह प्रदर्शित किया गया है कि सीओ सतह हिस्टडीन अवशेषों के साथ हाइड्रोजन-बॉन्डिंग में संलग्न होकर कैल्शियम-निर्भर पोटेशियम चैनलों को सक्रिय करता है।[18][26]
CO का साइटोक्रोम P450 और साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज सहित कई प्रोटीनों पर निरोधात्मक प्रभाव हो सकता है। रेफरी>Correia MA, Ortiz de Montellano PR (2005). "Inhibition of cytochrome P450 enzymes". साइटोक्रोम P450. review article. Boston, MA: Springer. pp. 247–322. doi:10.1007/0-387-27447-2_7. ISBN 978-0-306-48324-0.</ref>
फार्माकोकाइनेटिक्स
सीओ में ऑक्सीजन की तुलना में हीमोग्लोबिन के लिए लगभग 210 गुना अधिक आत्मीयता है। प्रतिक्रिया एचबी-सीओ ⇌ एचबी + सीओ के लिए संतुलन पृथक्करण निरंतर सीओ परिसर का दृढ़ता से समर्थन करता है, इस प्रकार फुफ्फुसीय विसर्जन के लिए सीओ की रिहाई में आम तौर पर कुछ समय लगता है।
इस बाध्यकारी आत्मीयता के आधार पर, सीओ के लिए रक्त अनिवार्य रूप से एक अपरिवर्तनीय सिंक है और सीओ को कोशिकाओं और ऊतकों के वितरण के लिए एक चिकित्सीय चुनौती प्रस्तुत करता है।
सीओ को शरीर में गैर-प्रतिक्रियाशील माना जाता है और मुख्य रूप से फुफ्फुसीय उत्सर्जन से गुजरता है।[27]
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