कार्बन मोनोऑक्साइड विमोचन अणु
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कार्बन मोनोआक्साइड-विमोचन अणु (CORM) रासायनिक यौगिक हैं जो कार्बन मोनोऑक्साइड (CO) की नियंत्रित मात्रा जारी करने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं। CORM को स्थानीय रूप से CO को कोशिकाओं और ऊतकों तक पहुंचाने के लिए संभावित चिकित्सीय कर्मक के रूप में विकसित किया जा रहा है, इस प्रकार CO गैस अंतःश्वसन संलेख की सीमाओं पर नियंत्रण पाया जा सकता है।
CO उच्च मात्रा में कार्बन मोनोऑक्साइड विषाक्तता में इसकी विषाक्तता के लिए सबसे अच्छी तरह से जाना जाता है। सामान्यतः, CO एक गैसोट्रांसमीटर है और CO की पूरक कम खुराक को चिकित्सीय लाभों से जोड़ा गया है। प्री-क्लिनिकल रिसर्च ने हृदय रोग, कैंसरविज्ञान, प्रतिरोप शस्त्रकर्म शल्यकर्म और न्यूरोप्रोटेक्शन में महत्वपूर्ण अनुप्रयोगों के साथ CO की शोथरोधी कारक पर ध्यान केंद्रित किया है।[1]
इतिहास
CO का सबसे सरल स्रोत जलाने वाले स्रोतों जीवाश्म ईंधन या आग की लकड़ी के माध्यम से एक दहन अभिक्रिया से है। ऊष्मीय अपघटन या दहन पर CO जारी करने वाले स्रोतों को सामान्यतःCORM नहीं माना जाता है।
CO में चिकित्सीय रुचि 1790 के दशक में थॉमस बेडडोस, जेम्स वॉट, जेम्स लिंड (प्रकृतिवादी), हम्फ्री डेवी, टिबेरियस कैवेलो और कई अन्य लोगों द्वारा तथ्यात्मक हवा (हाइड्रोकार्बोनेट (गैस)) के अध्ययन के लिए शुरू हुई।[2]
निकल टेट्राकार्बोनिल पहला कार्बोनिल-जटिल था जिसका उपयोग CO के स्थानीय वितरण को प्राप्त करने के लिए किया गया था और यह पहला CO वितरण अणु था जिसे 1891 में चिकित्सीय क्षमता का सुझाव दिया गया था।[2] परिवर्णी शब्द CORM 2002 में गढ़ा गया था जो पहली आधुनिक जैव चिकित्सा और औषधीय पहल को चिन्हित करता है।[3] हीम ऑक्सीजनेज़ की एंजाइमेटिक अभिक्रिया ने संश्लेषित CORM के विकास को प्रेरित किया।
पहले संश्लेषित CORM विशिष्ट रूप से धातु कार्बोनिल जटिल थे।एक प्रतिरूप CORM जिसे व्यापक रूप से जैव रासायनिक और औषधीय दृष्टिकोण दोनों से चित्रित किया गया है, वह रूथेनियम (II) जटिल Ru (ग्लाइसीनेट) Cl (CO) 3 है, जिसे सामान्यतः CORM-3 के रूप में जाना जाता है।। धात्विक CORM से संबंधित चिकित्सीय डेटा को स्पष्ट करने के लिए पुनः मूल्यांकन किया जा रहा है यदि देखा गया प्रभाव वास्तव में CO के कारण होता है, या, यदि धातु अभिक्रियाशीलता थिओल रिक्तीकरण के माध्यम से शारीरिक प्रभावों की मध्यस्थता करती है, तो कमी, आयन वाहिका रुकावट, या रेडॉक्स उत्प्रेरण की सुविधा होती है।[4][5] संक्रमण धातुओं से संबंधित सवालों के होने पर भी, शुद्ध CO गैस और वैकल्पिक गैर-धातु CO प्रोड्रग्स और दवा वितरण उपकरणों ने CO की चिकित्सीय क्षमता की पुष्टि की है।
CORM वर्गीकरण
संक्रमण धातु CORMs
अधिकांश उपचारात्मक रूप से प्रासंगिक CORM संक्रमण धातु जटिल हैं जो मुख्य रूप से लोहे, मोलिब्डेनम, दयाता, मैंगनीज, कोबाल्ट, रेनीयाम और अन्य पर आधारित हैं ।[6]
प्रकाशCORM
वाहक कर्मको से CO की विमुक्ति को प्रकाशकैमिक रूप से प्रेरित किया जा सकता है। इन वाहकों को फोटोकॉर्म कहा जाता है और इसमें विभिन्न संरचनात्मक रूपांकनों के धातु जटिल और धातु-मुक्त (कार्बनिक यौगिक) यौगिक सम्मिलित होते हैं जिन्हें एक विशेष प्रकार के फोटोलैबाइल सुरक्षा समूह के रूप में माना जा सकता है।[7]
ET-CORMs
CO के चयनात्मक स्थानीय वितरण में सुधार के लिए एंजाइम- प्रवर्तित CORM (ईटी-कॉर्म) विकसित किए गए हैं।कुछ ईटी-कॉर्म प्रोड्रग COकी साइट विशिष्ट मुक्ति के लिए एस्टरेज़ एंजाइम द्वारा सक्रिय किया जाता है।[8]
COप्रोड्रग्स
अकार्बनिक CORMs की अभिक्रियाशीलता और कुछ विषाक्तता सीमाओं को दूर करने के लिए कार्बनिक CORM विकसित किए जा रहे हैं।
मिथाइलीन क्लोराइड चयापचय के माध्यम से कार्बोक्सीहेमोग्लोबिन गठन की पिछली रिपोर्टों के आधार पर मौखिक रूप से प्रशासित पहला कार्बनिक CORM था। दूसरा जैविक CORM, CORM-A1 (सोडियम बोरोनोकार्बोनेट), पोटेशियम बोरोनोकार्बोनेट से CO विमोचन की 1960 की रिपोर्ट के आधार पर विकसित किया गया था।[2]
2003 में, चिकित्सीय CO के स्रोत के रूप में चक्रीय ऑक्सोकार्बन का सुझाव दिया गया था जिसमें डेल्टिक अम्ल , स्क्वैरिक अम्ल , क्रोकोनिक अम्ल और रोडिज़ोनिक अम्ल और उनके लवण सम्मिलित हैं।[9]
हाल के वर्षों में CO-आधारित चिकित्सीय विकसित करने में दवा विकास क्षमता के विवाद्यको पर विचार करने की आवश्यकता के कारण कार्बनिक CO प्रोड्रग्स में बढ़ती रुचि देखी गई है।[10] इन COप्रोड्रग्स में समस्वरणशील विमोचन दर, प्रवर्तित विमोचन और एक ही प्रोड्रग से एक से अधिक पेलोड विमोचन करने की क्षमता है।[11]
एंजाइम संकर
हीम ऑक्सीजनेज़ प्रणाली और CO वितरण के सहक्रियावाद के आधार पर, एक नया आणविक संकर-CORM (HYCO) वर्ग उभरा है जो एक संयुक्त HO-1 प्रेरक और CORM प्रजातियों से मिलकर बना है। ऐसे ही एक HYCO में डाइमिथाइल फ्यूमरेट अंश सम्मिलित होता है जो NRF2 को सक्रिय करता है जिससे HO-1 प्रेरित होता है, जबकि CORM अंश भी CO को मुक्त करता है।[12]
कार्बन मोनोऑक्साइड विमोचन करने वाले पदार्थ
कार्बन मोनोऑक्साइड विमोचन करने वाले पदार्थ (CORM) अनिवार्य रूप से नए ड्रग सूत्रीकरण और ड्रग वितरण प्लेटफॉर्म हैं जो अधिकांश CORM प्रजातियों की औषधीय सीमाओं को पार करने के लिए उभरे हैं।[13] हबबेल द्वारा विकसित एक अनुकरणीय CORMA में एक CORM इकाई के साथ ट्राइब्लॉक सहबहुलक से तैयार किए गए मिसेल का निर्माण होता है, जिसे सिस्टीन के अतिरिक्त विमोचन के लिए प्रवर्तित किया जाता है। अन्य सीओ-विमोचन मचान में बहुलक , पेप्टाइड्स, सिलिका नैनोकणों , नैनो डायमंड, चुंबकीय नैनोकणों , नैनोफाइबर जेल, मेटलोडेंड्रिमर और CORM प्रोटीन (मैक्रोमोलेक्यूल) संयुग्म सम्मिलित हैं।[14][15]
अन्य विकसित दवा वितरण उपकरण, जैसे प्रावृत CORMs और एक्सट्रॉकोर्पोरियल झिल्ली प्रेरित प्रौद्योगिकियां विकसित की गई हैं।[5]
कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन सम्मिश्रण
कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन को कार्बन डाईआक्साइड देने के लिए डाला जा सकता है। सबसे सामान्य तरीके पॉलीथीन ग्लाइकॉल पेगीलेटेड बोवाइन कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन और मेनिमाइड पीईजी संयुग्मित मानव कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन पर आधारित हैं।[16]
पोर्फिरीन
हीम, हेमिन, और मेटालिक प्रोटोपॉर्फिरिन IX (PPIX) अनुरूप (जैसे कोबाल्ट PPIX) जैसे पॉरफाइरिन संरचनाओं को हीम ऑक्सीजनेज़ को प्रेरित करने के लिए तैनात किया गया है और बाद में CO2, अकार्बनिक आयन, और बिलीवरडीन/बिलीरुबिन को मुक्त करने के लिए जैवरूपांतरण से गुजरना पड़ता है।[17] कुछ PPIX अनुरूप जैसे टिन PPIX, टिन मेसोपोर्फिरिन और जस्ता PPIX, हीम ऑक्सीजनेज़ निरोधक हैं।
अंतर्जात सीओ
HMOXको अंतर्जात COउत्पादन का मुख्य स्रोत माना जाता है,यद्यपि हाल के वर्षों में अन्य छोटे योगदानकर्ताओं की पहचान की गई है।[18] CO मानव शरीर में 16.4 μmol/hr की दर से बनता है, ~ 86% हीम ऑक्सीजनेज़ के माध्यम से हीम से उत्पन्न होता है और ~14% गैर-हीम स्रोतों से उत्पन्न होता है: फोटो-ऑक्सीकरण , लिपिड पेरोक्सीडेशन और ज़ेनोबायोटिक्स।[19] एक गैर-धूम्रपानकर्ता में औसत कार्बोक्सीहीमोग्लोबिन (CO-Hb) स्तर 3% CO-Hb से कम है (जबकि एक धूम्रपान करने वाला 10% CO-Hb के स्तर तक पहुंच सकता है),[20] यद्यपि भौगोलिक स्थिति, व्यवसाय, स्वास्थ्य और व्यवहार चर योगदान दे रहे हैं।
हेम ऑक्सीजनेस
1960 के दशक के उत्तरार्ध में रूडी श्मिड ने उस एंजाइम की विशेषता बताई जो हीम अपचय के लिए अभिक्रिया को सुगम बनाता है, जिससे हीम ऑक्सीजनेज़ (HMOX) एंजाइम की पहचान होती है।
HMOX हीट शॉक प्रोटीन (HSP) परिवार का एक हीम युक्त सदस्य है जिसे HSP32 के रूप में पहचाना जाता है। HMOX के तीन आइसोफोर्म की आज तक पहचान की गई है जिसमें तनाव-प्रेरित HMOX-1 और रचनात्मक HMOX-2 सम्मिलित हैं। HMOX-1 को एक कोशिका बचाव प्रोटीन माना जाता है जो ऑक्सीडेटिव तनाव और कई रोग अवस्थाओं के जवाब में प्रेरित होता है। इसके अतिरिक्त, HMOX-1 स्टैटिन, हेमिन और प्राकृतिक उत्पादों सहित अनगिनत अणुओं से प्रेरित है।[21][22]
HMOX बिलिवर्डिन/बिलिरुबिन, फेरस आयन और CO में हीम के क्षरण को उत्प्रेरित करता है।यद्यपि पूरे शरीर में उपस्थित है, HO में एरिथ्रोसाइट पुनर्चक्रण (प्रति दिन एरिथ्रोसाइट निकायका 0.8%) के दौरान हीमोग्लोबिन के क्षरण में प्लीहा में महत्वपूर्ण गतिविधि होती है, जो ~ 80% हीम व्युत्पन्न अंतर्जात CO उत्पादन के लिए गणना करती है। हीम व्युत्पन्न CO उत्पादन के शेष 20% में से अधिकांश का श्रेय हेमोप्रोटीन (मायोग्लोबिन, साइटोक्रोमेस, केटालेज़, पराक्सिडेजों , घुलनशील गनीलेट साइक्लेज़, नाइट्रिक ऑक्साइड संश्लेषण) के यकृत अपचय और अस्थि मज्जा में अप्रभावी एरिथ्रोपोएसिस को दिया जाता है।
CO उत्पादन बढ़ाने के लिए HMOX की एंजाइमैटिक वेग और उत्प्रेरक गतिविधि को आहार पदार्थों और जेनोबायोटिक्स की अधिकता से बढ़ाया जा सकता है।
लघु COस्रोत
लिपिड पेरोक्सीडेशन से CO का गठन पहली बार 1960 के दशक के अंत में प्रस्तुत किया गया था और इसे अंतर्जात CO उत्पादन में लघु योगदानकर्ता माना जाता है।[23][24] योगदान देने वाले अन्य स्रोतों में सम्मिलित हैं: माइक्रोबायोम, साइटोक्रोम P450 रिडक्टेस, मानवीय एसिरेडक्टोन डाइऑक्सीजिनेज, टायरोसिनेस, लिपिड पेरोक्सिडेशन, अल्फा-केटो अम्ल , और अन्य ऑक्सीडेटिव और रेडॉक्स तंत्र।[18]
CO औषधशास्त्र
कार्बन मोनोऑक्साइड नाइट्रिक ऑक्साइड और हाइड्रोजन सल्फाइड के साथ तीन गैसीय संकेतन अणुओं में से एक है। इन गैसों को सामूहिक रूप से गैसोट्रांसमीटर कहा जाता है। CO हार्मोन का एक पारम्परिक उदाहरण है जैसे कि कम खुराक आवश्यक और लाभकारी है, जबकि CO की अनुपस्थिति या अत्यधिक संपर्क विषाक्त हो सकता है।
संकेतन
संकेतन अणु के रूप में CO का पहला प्रमाण संवहनी चिकनी मांसपेशियों की कोशिकाओं में वाहिकाविस्फारक के रूप में काम करने के लिए घुलनशील गनीलेट साइक्लेज और बाद में चक्रीय ग्वानोसिन मोनोफॉस्फेट (cGMP) उत्पादन को उत्तेजित करने वाले अवलोकन पर हुआ। COके शोथरोधी प्रभाव को p38 माइटोजन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (एमएपीके) मार्ग के सक्रियण के लिए उत्तरदायी ठहराया जाता है। जबकि CO सामान्यतः हीमोप्रोटीन में हीम के फेरस आयरन परमाणु के साथ परस्पर क्रिया करता है,[25] यह प्रदर्शित किया गया है कि CO सतह हिस्टडीन अवशेषों के साथ हाइड्रोजन-आबंधन में संलग्न होकर कैल्शियम-निर्भर पोटेशियम वाहिका को सक्रिय करता है।[18][26]
CO का साइटोक्रोम P450 और साइटोक्रोम सी ऑक्सीडेज सहित कई प्रोटीनों पर निरोधात्मक प्रभाव हो सकता है।
भेषज बलगतिकी
COमें ऑक्सीजन की तुलना में हीमोग्लोबिन के लिए लगभग 210 गुना अधिक बंधुता है। अभिक्रिया Hb-CO ⇌ Hb + CO के लिए संतुलन पृथक्करण निरंतर CO जटिल का दृढ़ता से समर्थन करता है, इस प्रकार फुफ्फुसीय मलोत्सर्जन के लिए CO की विमोचन में सामान्यतःकुछ समय लगता है।
इस बाध्यकारी बंधुताके आधार पर, CO के लिए रक्त अनिवार्य रूप से एक अपरिवर्तनीय गर्त है और CO को कोशिकाओं और ऊतकों के वितरण के लिए एक चिकित्सीय चुनौती प्रस्तुत करता है।
CO को शरीर में गैर-अभिक्रियाशील माना जाता है और मुख्य रूप से फुफ्फुसीय उत्सर्जन से गुजरता है।[27]
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