हेजहोग सिग्नलिंग मार्ग

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Protein hedgehog
Identifiers
OrganismDrosophila melanogaster
Symbolhh
UniProtQ02936
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StructuresSwiss-model
DomainsInterPro
Hedge N-terminal signal
Identifiers
SymbolHH_signal
PfamPF01085
InterProIPR000320
CATH3d1m
SCOP23d1m / SCOPe / SUPFAM
Available protein structures:
Pfam  structures / ECOD  
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsumstructure summary
See also InterPro: IPR001657.

हेजहोग सिग्नलिंग मार्ग सिग्नलिंग मार्ग है जो उचित कोशिका विभेदन के लिए आवश्यक भ्रूण कोशिकाओं तक सूचना पहुंचाता है। भ्रूण के विभिन्न भागो में हेजहोग सिग्नलिंग प्रोटीन की अलग-अलग सांद्रता होती है। मार्ग की वयस्कों में भी भूमिकाएँ होती हैं। इस मार्ग की खराबी से जुड़ी बीमारियों में कैंसर भी सम्मिलित है।[1][2]

हेजहोग सिग्नलिंग मार्ग पशु विकास के प्रमुख नियामकों में से एक है और सभी द्विपक्षीय जीवों में उपस्थित है।[3] मार्ग का नाम इसके पॉलीपेप्टाइड लिगैंड से लिया गया है, जो हेजहोग (एचएच) नामक एक इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग अणु है जो जीनस ड्रोसोफिला की फल मक्खियों में पाया जाता है; ऐसा कहा जाता है कि फल मक्खी के लार्वा में एचएच जीन की कमी होती है और वे हेजहोग के समान होते हैं। एचएच ड्रोसोफिला के खंड ध्रुवता जीन उत्पादों में से एक है, जो फ्लाई बॉडी योजना के आधार की स्थापना में सम्मिलित है। एचएच के बिना लार्वा छोटे और कांटेदार होते हैं, जो हेजहोग जानवर के समान होते हैं। भ्रूणजनन और कायापलट के बाद के चरणों के समय अणु महत्वपूर्ण रहता है।

स्तनधारियों के तीन हेजहोग होमोलॉग हैं, डेजर्ट (डीएचएच), इंडियन (आईएचएच), और सोनिक (एसएचएच), जिनमें से सोनिक का सबसे अच्छा अध्ययन किया गया है। कशेरुकी भ्रूण विकास के समय मार्ग समान रूप से महत्वपूर्ण है और इसलिए विकासवादी जीव विज्ञान में रुचि रखता है। नॉकआउट चूहों में मार्ग के घटकों की कमी के कारण मस्तिष्क, कंकाल, मांसपेशियां, जठरांत्र संबंधी मार्ग और फेफड़े सही रूप से विकसित नहीं हो पाते हैं। वर्तमान के अध्ययन वयस्क ऊतकों के रखरखाव और पुनर्जनन में सम्मिलित वयस्क स्टेम कोशिकाओं को विनियमित करने में हेजहोग सिग्नलिंग की भूमिका की ओर संकेत करते हैं। इस मार्ग को कुछ कैंसर के विकास में भी सम्मिलित किया गया है।[1] इस बीमारी से लड़ने के लिए विशेष रूप से हेजहोग सिग्नलिंग को लक्षित करने वाली दवाएं कई दवा कंपनियों द्वारा सक्रिय रूप से विकसित की जा रही हैं।

खोज

चित्र 1. सामान्य और हेजहोग उत्परिवर्ती लार्वा।

1970 के दशक में, विकासात्मक जीव विज्ञान में एक मूलभूत समस्या यह समझना था कि एक अपेक्षाकृत सरल अंडा एक सम्मिश्र खंडित शारीरिक योजना को कैसे उत्पन्न करता है। 1970 के दशक के उत्तरार्ध में क्रिस्टियन नुस्लेइन-वोलहार्ड और एरिक विस्चॉस ने जीन में उत्परिवर्तन को अलग किया जो मक्खी के खंडित पूर्वकाल-पश्च निकाय अक्ष के विकास को नियंत्रित करते थे;[4] उनकी "संतृप्ति उत्परिवर्तन" तकनीक के परिणामस्वरूप इसमें सम्मिलित जीनों के एक समूह की खोज हुई निकाय विभाजन का विकास, विकासवादी जीव विज्ञान के क्षेत्र को खोजने में सहायता करता है।[5] 1995 में, उन्होंने ड्रोसोफिला भ्रूणजनन में आनुवंशिक उत्परिवर्तन का अध्ययन करने के लिए एडवर्ड बी. लुईस के साथ नोबेल पुरस्कार साझा किया।[6]

ड्रोसोफिला हेजहोग (एचएच) जीन की पहचान व्यक्तिगत निकाय खंडों के पूर्वकाल और पीछे के भागो के बीच अंतर उत्पन्न करने के लिए महत्वपूर्ण कई जीनों में से एक के रूप में की गई थी। फ्लाई एचएच जीन को 1992 में जिम मोहलर, फिलिप बीची, थॉमस बी. कोर्नबर्ग और साइगो कोरू की प्रयोगशालाओं द्वारा स्वतंत्र रूप से क्लोन किया गया था। कुछ हेजहोग म्यूटेंट के परिणामस्वरूप असामान्य आकार के भ्रूण होते हैं जो जंगली प्रकार के भ्रूणों की तुलना में असामान्य रूप से छोटे और ठूंठदार होते हैं। लार्वा क्यूटिकल डेंटिकल्स के सामान्य रूप से ध्रुवीकृत वितरण के साथ-साथ पैरों और एंटीना जैसे वयस्क उपांगों की विशेषताओं पर प्रभाव के लिए हेजहोग खंड ध्रुवीयता जीन के कार्य का अध्ययन किया गया है। दांतों के सामान्य प्रतिरूप के बजाय, हेजहोग उत्परिवर्ती लार्वा में दांतों के "ठोस लॉन" होते हैं (चित्र 1)। ठूंठदार और "बालों वाले" लार्वा की उपस्थिति ने 'हेजहोग' नाम को प्रेरित किया गया था।[7]

फल मक्खी

चित्र 2. जब Hh पीटीसीएच1 से बंधा न हो तो CiR ट्रांसक्रिप्शनल रेप्रेसर का उत्पादन। आरेख में, P फास्फेट का प्रतिनिधित्व करता है।
चित्र 3. जब एचएच पैचेड (पीटीसीएच) से बंधा होता है, तो सीआई प्रोटीन नाभिक में प्रतिलेखन कारक के रूप में कार्य करने में सक्षम होता है।

तंत्र

कीट कोशिकाएं एक पूर्ण आकार जिंक-फिंगर प्रतिलेखन कारक क्यूबिटस इंटरप्टस (सीआई) व्यक्त करती हैं, जो काइन्सिन जैसे प्रोटीन कोस्टल -2 (सीओएस 2) के साथ एक कॉम्प्लेक्स बनाती है और सेलुलर सूक्ष्मनलिकाएं (चित्रा 2) से बंधे साइटोप्लाज्म में स्थानीयकृत होती है। एससीएफ कॉम्प्लेक्स प्रोटीओसोम-निर्भर दरार के लिए 155 केडीए पूर्ण लंबाई सीआई प्रोटीन को लक्षित करता है, जो 75 केडीए टुकड़ा (सीआईआर) उत्पन्न करता है। CiR कोशिका में बनता है और नाभिक में फैल जाता है, जहां यह हेजहोग (Hh) लक्ष्य जीन के लिए सह-प्रतिकारक के रूप में कार्य करता है।[8] Ci प्रोटीन प्रोटियोलिसिस की ओर ले जाने वाले चरणों में कई प्रोटीन किनेसेस द्वारा Ci प्रोटीन का फॉस्फोराइलेशन सम्मिलित है; पीकेए, जीएसके3β और सीके1 (चित्र 2)।[9] ड्रोसोफिला प्रोटीन स्लिम एससीएफ कॉम्प्लेक्स का भाग है जो सर्वव्यापकता के लिए प्रोटीन को लक्षित करता है। स्लिम फॉस्फोराइलेटेड सीआई प्रोटीन से बंधता है।




Hh (चित्रा 3) की अनुपस्थिति में, पीटीसीएच1 (पीटीसीएच) नामक कोशिका-सतह ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन 7TM रिसेप्टर की उच्च अभिव्यक्ति और गतिविधि को रोकने का काम करता है।[10] चिकना (एसएमओ) कहा जाता है। पैचेड में ज्ञात मेम्ब्रेन परिवहन प्रोटीन की अनुक्रम समानता है। जब बाह्यकोशिकीय एचएच उपस्थित होता है (चित्र 3), तो यह पैचेड से जुड़ता है और उसे रोकता है, जिससे स्मूथेन को जमा होने और सीआई प्रोटीन के प्रोटीयोलाइटिक दरार को रोकने की अनुमति मिलती है। इस प्रक्रिया में सबसे अधिक संभावना स्मूथीन और कोस्टल -2 की सीधी प्रतिच्छेदन सम्मिलित है और इसमें सीआई प्रोटीन युक्त कॉम्प्लेक्स को माइक्रोडोमेन में अनुक्रमित करना सम्मिलित हो सकता है जहां सीआई प्रोटीन प्रोटियोलिसिस की ओर जाने वाले चरण बाधित हो जाते हैं।[8] वह तंत्र जिसके द्वारा एचएच को पैच से बांधने से स्मूथीन का स्तर बढ़ जाता है, स्पष्ट नहीं है (चित्रा 3 में चरण 1)। एचएच को पैचेड से बांधने के बाद, जब पैचेड एचएच से बंधा नहीं होता है, तो कोशिकाओं में बनाए गए स्तर की तुलना में स्मूथ का स्तर अधिक बढ़ जाता है।[11] यह सुझाव दिया गया है कि स्मूथीन का फॉस्फोराइलेशन स्मूथीन स्तर के एचएच-निर्भर विनियमन में भूमिका निभाता है।[12]

एचएच-सक्रिय पैचेड (चित्रा 3) वाली कोशिकाओं में, अक्षुण्ण सीआई प्रोटीन कोशिका कोशिका द्रव्य में जमा हो जाता है और सीआईआर का स्तर कम हो जाता है, जिससे कुछ जीनों जैसे डिकैपेंटाप्लेजिक (डीपीपी, अस्थि मोर्फोजेनेटिक प्रोटीन विकास कारक वर्ग का सदस्य) के प्रतिलेखन की अनुमति मिलती है। अन्य एचएच-विनियमित जीनों के लिए, अभिव्यक्ति के लिए न केवल सीआईआर के नुकसान की आवश्यकता होती है, किंतु ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर के रूप में कार्य करने के लिए अशुद्ध सीआई की सकारात्मक कार्रवाई भी होती है।[9] कोस्टल-2 समान्यत: साइटोप्लाज्म में सीआई प्रोटीन को बनाए रखने के लिए महत्वपूर्ण है, किंतु कोस्टल-2 के साथ स्मूथेन की परस्पर क्रिया कुछ अक्षुण्ण सीआई प्रोटीन को नाभिक में जाने की अनुमति देती है। ड्रोसोफिला प्रोटीन फ्यूज्ड (चित्र 3 में फू) प्रोटीन काइनेज है जो कोस्टल-2 से बंधता है। फ़्यूज़्ड सप्रेसर ऑफ़ फ़्यूज़्ड (एसयूएफयू) को रोक सकता है, जो बदले में कुछ प्रकार की कोशिकाओं में जीन प्रतिलेखन को विनियमित करने के लिए सीआई के साथ इंटरैक्ट करता है।[13]

भूमिका

हेजहोग की लार्वा निकाय खंड के विकास और वयस्क उपांगों के निर्माण में भूमिका होती है। विकासशील ड्रोसोफिला भ्रूण में निकाय के खंडों के निर्माण के समय , कोशिकाओं की धारियां जो उत्कीर्ण प्रतिलेखन कारक (जीन) को संश्लेषित करती हैं, सेल-टू-सेल सिग्नलिंग प्रोटीन हेजहोग (चित्र 4 में हरा) को भी व्यक्त कर सकती हैं। हेजहोग इसे बनाने वाली कोशिकाओं से बहुत दूर जाने के लिए स्वतंत्र नहीं है और इसलिए यह उत्कीर्ण-व्यक्त कोशिकाओं से सटे कोशिकाओं की केवल पतली पट्टी को सक्रिय करता है। इस स्थानीय विधि से कार्य करते समय हेजहोग पैराक्राइन सिग्नलिंग कारक के रूप में काम करता है। उत्कीर्णित-व्यक्त कोशिकाओं के केवल तरफ की कोशिकाएं रिसेप्टर प्रोटीन पैचेड (चित्रा 4 में नीला) के साथ एचएच की प्रतिच्छेदन के बाद हेजहोग को प्रतिक्रिया देने में सक्षम हैं।

एचएच-सक्रिय पैच रिसेप्टर वाली कोशिकाएं डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग पाथवे प्रोटीन (चित्रा 4 में लाल) को संश्लेषित करती हैं। यदि ड्रोसोफिला भ्रूण को बदल दिया जाता है जिससे सभी कोशिकाओं में एचएच उत्पन्न हो सकता है, तो सभी सक्षम कोशिकाएं प्रतिक्रिया करती हैं और प्रत्येक खंड में विंगलेस-व्यक्त कोशिकाओं का व्यापक बैंड बनाती हैं। पंखहीन जीन में अपस्ट्रीम ट्रांसक्रिप्शन नियामक क्षेत्र होता है जो सीआई ट्रांसक्रिप्शन कारक को एचएच-निर्भर फैशन में बांधता है जिसके परिणामस्वरूप एचएच-उत्पादक कोशिकाओं की पट्टी से सटे कोशिकाओं की पट्टी में पंख रहित ट्रांसक्रिप्शन (चित्रा 3 में इंटरैक्शन 2) में वृद्धि होती है।[14]

पंखहीन प्रोटीन बाह्यकोशिकीय संकेत के रूप में कार्य करता है और अपने कोशिका सतह रिसेप्टर फ्रिज़ल्ड को सक्रिय करके कोशिकाओं की आसन्न पंक्तियों को प्रतिरूप देता है। उत्कीर्ण अभिव्यक्ति की धारियों को स्थिर करने के लिए विंगलेस उत्कीर्ण-अभिव्यक्त कोशिकाओं पर कार्य करता है। विंगलेस सेल-से -सेल सिग्नलिंग प्रोटीन के डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग पाथवे वर्ग का सदस्य है। हेजहोग और विंगलेस द्वारा पारस्परिक संकेतन पैरासेगमेंट के बीच की सीमा को स्थिर करता है (चित्र 4, शीर्ष) प्रत्येक खंड में कोशिकाओं की अन्य धारियों पर विंगलेस और हेजहोग का प्रभाव स्थितीय कोड स्थापित करता है जो खंडों के पूर्वकाल-पश्च अक्ष के साथ विशिष्ट शारीरिक विशेषताओं के लिए जिम्मेदार होता है।[15]

कुछ पंखहीन मक्खी उत्परिवर्तियों के फेनोटाइप के कारण पंखहीन प्रोटीन को पंखहीन कहा जाता है। विंगलेस और हेजहोग मेटामोर्फोसिस (जीव विज्ञान) के समय पंखों के निर्माण में समन्वय स्थापित करने के लिए साथ कार्य करते हैं। हेजहोग को ड्रोसोफिला अंगों के विकास के पीछे के भाग में व्यक्त किया गया है। हेजहोग आंख, मस्तिष्क, गोनाड, आंत और श्वासनली के विकास के समन्वय में भी भाग लेता है। हेजहोग के डाउनरेगुलेशन को एम्फ़िपोड गैमरस में आंखों के विकास में कमी के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है।[16]


एनेलिड्स

हेजहोग एनेलिड कृमियों में विभाजन में भी सम्मिलित है; क्योंकि समानांतर विकास असंभव लगता है, यह दोनों फ़ाइला के बीच विभाजन की सामान्य उत्पत्ति का सुझाव देता है।[17] चूँकि Hh खंडों के निर्माण को प्रेरित नहीं करता है, किंतु खंडित क्षेत्रों के प्रकट होने के बाद यह उन्हें स्थिर करने का कार्य करता प्रतीत होता है।[17]


कशेरुकी

तंत्र

चित्र 5. सोनिक हेजहोग (प्रोटीन) सिग्नलिंग का अवलोकन।

सोनिक हेजहोग (प्रोटीन) (एसएचएच) कशेरुक मार्ग का सबसे अच्छा अध्ययन किया गया लिगैंड है। हेजहोग सिग्नलिंग के बारे में जो कुछ भी ज्ञात है वह एसएचएच का अध्ययन करके स्थापित किया गया है। यह ~45kDa अग्रदूत के रूप में अनुवाद (आनुवांशिकी) है और ~20kDa ए एन टर्मिनल सिग्नलिंग डोमेन (एसएचएच-एन के रूप में संदर्भित) और ~25kDa सी टर्मिनल डोमेन का उत्पादन करने के लिए स्वत: उत्प्रेरक प्रसंस्करण (चित्र 5 पर प्रक्रिया 1) से गुजरता है। ज्ञात सिग्नलिंग भूमिका दरार के समय , एन-टर्मिनल डोमेन के कार्बाक्सिल सिरे पर कोलेस्ट्रॉल अणु जुड़ जाता है,[18] जो लिगैंड की तस्करी, स्राव और रिसेप्टर इंटरैक्शन में सम्मिलित है। एसएचएच ऑटोक्राइन फैशन में संकेत दे सकता है, जिससे उन कोशिकाओं पर प्रभाव पड़ता है जिनमें यह उत्पन्न होता है। स्राव और परिणामी पैराक्राइन हेजहोग सिग्नलिंग के लिए डिस्पैच्ड (डीआईएसपी) प्रोटीन की भागीदारी की आवश्यकता होती है (चित्र 5 पर प्रक्रिया 2)।

जब एसएचएच अपने लक्ष्य सेल तक पहुंचता है, तो यह पीटीसीएच1 या पैच्ड-1 (पीटीसीएच1) रिसेप्टर (चित्र 5 पर प्रक्रिया 3, नीला अणु) से जुड़ जाता है। लिगैंड की अनुपस्थिति में, पीटीसीएच1 मार्ग में डाउनस्ट्रीम प्रोटीन, स्मूथेन्ड (एसएमओ ) को रोकता है (प्रक्रिया 4) यह सुझाव दिया गया है कि एसएमओ को छोटे अणु द्वारा नियंत्रित किया जाता है, जिसका सेलुलर स्थानीयकरण पीटीसीएच द्वारा नियंत्रित किया जाता है।[19] पीटीसीएच1 में नीमन-पिक रोग, प्रकार C1 (एनपीसी1) की समरूपता (जीव विज्ञान) है जो मेम्ब्रेन के पार लिपोफिलिक अणुओं को ले जाने के लिए जाना जाता है।[20] पीटीसीएच1 में स्टेरोल सेंसिंग डोमेन (एसएसडी) है, जिसे एसएमओ गतिविधि के दमन के लिए आवश्यक माना गया है।[21] उपस्थित सिद्धांत बताता है कि पीटीसीएच एसएमओ से ऑक्सीस्टेरोल्स को हटाकर एसएमओ को नियंत्रित करता है। पीटीसीएच स्टेरोल पंप की तरह काम करता है और 7-डीहाइड्रोकोलेस्ट्रोल रिडक्टेस द्वारा बनाए गए ऑक्सीस्टेरॉल को हटाता है।[22] एचएच प्रोटीन के बंधने या पीटीसीएच के एसएसडी में उत्परिवर्तन होने पर यह पंप को संवर्त कर दिया जाता है, जिससे ऑक्सीस्टेरॉल एसएमओ के आसपास जमा हो जाते हैं।

हेजहोग और Ptch1 के माध्यम से Smo के लिए सुझाया गया विनियमन मार्ग

स्टेरोल्स का यह संचय एसएमओ को सक्रिय होने या मेम्ब्रेन पर लंबे समय तक रहने की अनुमति देता है। यह परिकल्पना एसएमओ पर कार्य करने वाले मार्ग के कई छोटे अणु एगोनिस्ट और प्रतिपक्षी के अस्तित्व द्वारा समर्थित है। एसएचएच का बंधन एसएमओ अवरोध से राहत देता है, जिससे जीएलआई प्रतिलेखन कारक सक्रिय हो जाते हैं (प्रक्रिया 5): उत्प्रेरक (आनुवांशिकी) ग्लि1 और ग्लि2 और रेप्रेसर ग्लि3 एसएमओ को जीएलआई से जोड़ने वाली आणविक घटनाओं के अनुक्रम को कम समझा गया है। सक्रिय जीएलआई नाभिक में जमा होता है (प्रक्रिया 6) और हेजहोग लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन को नियंत्रित करता है (प्रक्रिया 7)। पीटीसीएच1 को वर्तमान में स्मूथेंड से स्वतंत्र तंत्र के माध्यम से हेजहोग लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन को दबाने की सूचना मिली है।[23]

पीटीसीएच1 के अतिरिक्त , स्तनधारियों में और हेजहोग रिसेप्टर, पीटीसीएच2 होता है, जिसकी पीटीसीएच1 के साथ अनुक्रम पहचान 54% है।[24] सभी तीन स्तनधारी हेजहोग दोनों रिसेप्टर्स को समान रासायनिक समानता के साथ बांधते हैं, इसलिए पीटीसीएच1 और पीटीसीएच2 लिगैंड के बीच भेदभाव नहीं कर सकते हैं। चूँकि, वे अपने अभिव्यक्ति प्रतिरूप में भिन्न हैं। पीटीसीएच2 वृषण में बहुत उच्च स्तर पर व्यक्त होता है और वहां रेगिस्तानी हेजहोग सिग्नलिंग में मध्यस्थता करता है।[24] ऐसा प्रतीत होता है कि इसकी पीटीसीएच1 से अलग डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग भूमिका है। लिगैंड बाइंडिंग की अनुपस्थिति में पीटीसीएच2 में एसएमओ की गतिविधि को बाधित करने की क्षमता कम हो जाती है।[25] इसके अतिरिक्त पीटीसीएच2 की अधिक अभिव्यक्ति बैसल सेल कर्सिनोमा में उत्परिवर्तित पीटीसीएच1 को प्रतिस्थापित नहीं करती है।[26]

अकशेरुकी जीवों में, जैसे ड्रोसोफिला में, हेजहोग को पीटीसीएच से बांधने से लिगैंड का आंतरिककरण और पृथक्करण होता है।[27] परिणाम स्वरुप , विवो में ग्रहणशील क्षेत्र पर हेजहोग के पारित होने से जो रिसेप्टर को व्यक्त करता है, सिग्नल के क्षीणन की ओर जाता है, प्रभाव जिसे लिगैंड-डिपेंडेंट एंटागोनिज्म (रसायन विज्ञान) (एलडीए) कहा जाता है। ड्रोसोफिला के विपरीत, कशेरुकियों में एचएच-इंटरैक्टिंग प्रोटीन 1 (एचएचआईपी1) की मध्यस्थता से एलडीए के माध्यम से हेजहोग विनियमन का और स्तर होता है। HHIP1 हेजहोग लिगेंड्स को भी अलग करता है, किंतु पीटीसीएच के विपरीत, इसका एसएमओ की गतिविधि पर कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।[28]


भूमिका

चित्र 6. सोनिक हेजहोग (प्रोटीन) स्तनधारी विकास में अंकों की पहचान निर्दिष्ट करता है।

हेजहोग वर्ग के सदस्य विभिन्न प्रकार की विकासात्मक प्रक्रियाओं में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।[15] सबसे अच्छे अध्ययन किए गए उदाहरणों में से कशेरुक अंग के विकास के समय सोनिक हेजहोग (प्रोटीन) की क्रिया है। क्लासिक प्रयोग[29] 1968 में सॉन्डर्स और गैसेलिंग की[30] चूज़े के अंग की कली के विकास पर मोर्फोजेन अवधारणा का आधार बना था उन्होंने दिखाया कि चूजे के अंग में अंकों की पहचान ध्रुवीकरण गतिविधि के क्षेत्र (जेडपीए) द्वारा उत्पादित प्रसारीय कारक द्वारा निर्धारित की गई थी, जो अंग के पीछे (निकाय रचना) मार्जिन पर ऊतक का छोटा सा क्षेत्र है। ऐसा प्रतीत होता है कि स्तनधारी विकास उसी प्रतिरूप का अनुसरण करता है। इस प्रसारीय कारक को बाद में सोनिक हेजहोग (प्रोटीन) के रूप में दिखाया गया। चूँकि वर्तमान तक एसएचएच अंकों की पहचान कैसे निर्धारित करता है, यह स्पष्ट नहीं था। हर्फ़े एट अल द्वारा प्रस्तावित वर्तमान मॉडल,[31] बताता है कि एकाग्रता और एसएचएच के संपर्क में आने का समय दोनों ही यह निर्धारित करते हैं कि चूहे के भ्रूण में ऊतक किस अंक में विकसित होगा (चित्र 6)।

अंक V, IV और III का भाग सीधे कोशिकाओं से उत्पन्न होते हैं जो भ्रूणजनन के समय एसएचएच व्यक्त करते हैं। इन कोशिकाओं में एसएचएच संकेत ऑटोक्राइन फैशन में होते हैं और ये अंक डीआईएसपी की अनुपस्थिति में सही रूप से विकसित होते हैं, जो लिगैंड के बाह्यकोशिकीय प्रसार के लिए आवश्यक है। ये अंक उस समयावधि में भिन्न होते हैं जब एसएचएच व्यक्त होता रहता है। सबसे पीछे का अंक V उन कोशिकाओं से विकसित होता है जो सबसे लंबे समय तक लिगैंड को व्यक्त करते हैं। अंक IV कोशिकाएँ एसएचएच को कम समय के लिए व्यक्त करती हैं, और अंक III कोशिकाएँ इससे भी कम समय के लिए व्यक्त करती हैं। अंक II उन कोशिकाओं से विकसित होता है जो बाह्य कोशिकीय एसएचएच की मध्यम सांद्रता के संपर्क में आती हैं। अंततः, अंक I विकास के लिए एसएचएच की आवश्यकता नहीं है। यह, तरह से, लिम्ब बड कोशिकाओं का डिफ़ॉल्ट प्रोग्राम है।

वयस्कों में हेजहोग सिग्नलिंग महत्वपूर्ण बनी हुई है। सोनिक हेजहोग (प्रोटीन) को प्राचीन हेमेटोपोएटिक कोशिकाओं सहित विभिन्न ऊतकों से वयस्क स्टेम कोशिकाओं के प्रसार को बढ़ावा देने के लिए दिखाया गया है।[32] स्तन [33] और तंत्रिका[34] मूल कोशिका सरलता से विकास चरण तक बाल कूप के संक्रमण के लिए हेजहोग मार्ग का सक्रियण आवश्यक है।[35]

पशु मॉडलों में पाई गई विषाक्तता के कारण यह विफल हो गया।[36]


मानव रोग

भ्रूण के विकास के समय हेजहोग सिग्नलिंग में व्यवधान, हानिकारक उत्परिवर्तन या गर्भाधान करने वाली मां द्वारा टेराटोजेनिक की उपयोग के कारण गंभीर विकास संबंधी असामान्यताएं हो सकती हैं। होलोप्रोसेन्सेफली, सेरेब्रल गोलार्ध बनाने के लिए विभाजित होने वाले भ्रूण प्रोसेन्सेफेलॉन की विफलता, 8,000 जीवित जन्मों में से लगभग 1 की आवृत्ति के साथ होती है और मनुष्यों में 200 सहज गर्भपात में से लगभग 1 होती है और समान्यत: हेजहोग मार्ग में सम्मिलित जीनों में उत्परिवर्तन से जुड़ी होती है, जिसमें सम्मिलित हैं एसएचएच और पीटीसीएच[37] मध्यनेत्रता , होलोप्रोसेन्सेफली के सबसे गंभीर दोषों में से है, जिसके परिणामस्वरूप गर्भाधान करने वाले स्तनधारियों द्वारा पथ अवरोधक साइक्लोपामाइन का सेवन किया जाता है।[38]

हेजहोग मार्ग के सक्रियण को मस्तिष्क, फेफड़े, स्तन ग्रंथि, पौरुष ग्रंथि और त्वचा सहित विभिन्न अंगों में कैंसर के विकास में सम्मिलित किया गया है। बेसल सेल कार्सिनोमा, कैंसर संबंधी घातकता का सबसे समान्य रूप है, जिसका हेजहोग सिग्नलिंग के साथ निकटतम संबंध है। इस बीमारी के रोगियों में पीटीसीएच1 में हानि-कार्य उत्परिवर्तन और स्मूथेन्ड में सक्रिय उत्परिवर्तन की पहचान की गई है।[39] मार्ग की असामान्य सक्रियता संभवतः वयस्क स्टेम कोशिकाओं कैंसर स्टेम सेल कोशिकाओं में परिवर्तन के माध्यम से रोग के विकास की ओर ले जाती है जो ट्यूमर को जन्म देती है। कैंसर शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि हेजहोग सिग्नलिंग के विशिष्ट अवरोधक विभिन्न प्रकार की घातक बीमारियों के लिए कुशल चिकित्सा प्रदान करेंगे।[40] हेजहोग सिग्नलिंग मार्ग और कैंसर के विकास के बीच संबंध बहुत सम्मिश्र है। फिर भी, यह स्पष्ट है कि हेजहोग सिग्नलिंग की असामान्य सक्रियता से ट्यूमर कोशिकाओं की वृद्धि, प्रसार और आक्रमण होता है।[41] कैंसर के विकास में अपनी भागीदारी के अतिरिक्त , हेजहोग मार्ग फुफ्फुसीय फाइब्रोसिस जैसे प्रमुख श्वसन रोगों में भी योगदान दे सकता है। [42]</nowiki> और लंबे समय तक फेफड़ों में रुकावट रेफरी>Wang C, de Mochel NS, Christenson SA, Cassandras M, Moon R, Brumwell AN, et al. (October 2018). "हेजहोग का विस्तार मेसेनकाइमल पहचान को बाधित करता है और वातस्फीति फेनोटाइप को प्रेरित करता है". The Journal of Clinical Investigation. 128 (10): 4343–4358. doi:10.1172/JCI99435. PMC 6159975. PMID 29999500.</ref></ref>


हेजहोग मार्ग को लक्षित करना

Main article: हेजहोग मार्ग अवरोधक

इस मार्ग को लक्षित करने का सबसे समान्य विधि मॉड्यूलेट एसएमओ है। एसएमओ के प्रतिपक्षी और एगोनिस्ट ने पहले ही डाउनस्ट्रीम मार्ग विनियमन को प्रभावित करते हुए दिखाया है। कैंसर के उपचार के लिए कई हेजहोग सिग्नलिंग पाथवे अवरोधक उपलब्ध हैं, जैसे विस्मोडेगिब और सोनिडेगिब। इन दवाओं को आशाजनक कैंसर उपचार माना जाता है, विशेष रूप से दुर्दम्य/उन्नत कैंसर वाले रोगियों के लिए। एसएमओ अवरोधक कुछ प्रकार के कैंसर के लिए संभावित उपचार का प्रतिनिधित्व करते हैं। चूँकि एसएमओ अवरोधकों के हानिकारक और संभावित विषाक्त दुष्प्रभावों, बच्चों में अनिर्धारित सुरक्षा और इस प्रमाण के कारण कि कुछ रोगियों में एसएमओ अवरोधकों के प्रति प्रतिरोध विकसित हो जाता है, दवाओं की नई श्रेणियों की आवश्यकता होती है।[41] सबसे चिकित्सकीय रूप से उन्नत एसएमओ लक्ष्यीकरण एजेंट साइक्लोपामाइन-प्रतिस्पर्धी हैं। इट्राकोनाज़ोल ( स्पोरानॉक्स ) को साइक्लोपामाइन और अत्याधुनिक से भिन्न तंत्र के माध्यम से एसएमओ को लक्षित करने के लिए भी दिखाया गया है।[43] इट्राकोनाज़ोल (आईटीजेड) उत्परिवर्तन की उपस्थिति में एसएमओ को रोकता है जो विस्मोडेगिब और आईपीआई-926 और नोवार्टिस के एलडीई-225 जैसे अन्य साइक्लोपामाइन-प्रतिस्पर्धी विरोधियों को प्रतिरोध प्रदान करता है।[44] पीटीसीएच[45] और Gli3 (5E1)[46] एंटीबॉडीज़ भी मार्ग को विनियमित करने का विधि है। कोशिका वृद्धि को रोकने और एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने के लिए डाउनस्ट्रीम इफ़ेक्टर और शसक्त ट्रांसक्रिप्शनल एक्टिवेटर siRNA Gli1 का उपयोग किया गया है।[47] आर्सेनिक ट्राइऑक्साइड (ट्राइसेनॉक्स) को ग्लि फ़ंक्शन और ट्रांसक्रिप्शन में हस्तक्षेप करके हेजहोग सिग्नलिंग को बाधित करने के लिए भी दिखाया गया है।[48][49]]

हेजहोग सिग्नलिंग के कई पर्यावरणीय संशोधकों की पहचान की गई है, जो संभावित स्वास्थ्य या विकास संबंधी खतरे हैं। टमाटर में पाए जाने वाले आहारीय एल्कलॉइड (टमाटोडाइन),[50] आलू (सोलनिडाइन),[50]मिर्च और बैंगन (सोलासोडीन) जैसे नाइटशेड[50]और हल्दी (करक्यूमिन)[51] एसएमओ को विरोध करने और हेजहोग सिग्नलिंग को बाधित करने के लिए दिखाया गया है। इसके अतिरिक्त कुछ पर्यावरणीय विषाक्त पदार्थ हेजहोग सिग्नलिंग को अवरुद्ध कर सकते हैं। पाइपरोनील ब्यूटॉक्साइड (पीबीओ) 1940 के दशक में विकसित अर्धसिंथेटिक कीटनाशक योजक है, जो हजारों घरेलू और कृषि उत्पादों में पाया जा सकता है।[52] इसके व्यापक उपयोग के अतिरिक्त , हेजहोग सिग्नलिंग को बाधित करने और शक्तिशाली विकासात्मक टेराटोजेन के रूप में कार्य करने की पीबीओ की क्षमता को वर्तमान तक मान्यता नहीं दी गई थी।[53][54]


मेटास्टैसिस

हेजहोग मार्ग के सक्रिय होने से घोंघा प्रोटीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि होती है और ई-कैडरिन और तंग जंक्शनों में कमी आती है[55]

ट्यूमर विनियमन

हेजहोग मार्ग के सक्रिय होने से एंजियोजेनिक कारकों (एंजियोपोइटिन-1 और एंजियोपोइटिन-2) में वृद्धि होती है।[56] साइक्लिन (साइक्लिन डी1 और बी1),[57] एपोप्टोटिक विरोधी जीन और एपोप्टोटिक जीन (एफएएस) में कमी[58] एचएच सिग्नलिंग मार्ग की शिथिलता या असामान्य सक्रियता विकास संबंधी विकृतियों और कैंसर से जुड़ी है, जिसमें बेसल सेल नेवस सिंड्रोम (बीसीएनएस), बेसल सेल कार्सिनोमा (बीसीसी), मेडुलोब्लास्टोमास (एमबी), रबडोमायोसार्कोमा और मेनिंगियोमास सम्मिलित हैं। लगभग तिहाई घातक ट्यूमर एचएच मार्ग के असामान्य सक्रियण से जुड़े हुए हैं। विभिन्न कैंसर प्रकारों में असामान्य एचएच सिग्नलिंग सक्रियण के तीन प्रस्तावित तंत्र हैं: टाइप I में एसएमओ या नकारात्मक नियामकों में उत्परिवर्तन के कारण लिगैंड-स्वतंत्र सिग्नलिंग सम्मिलित है, टाइप II में एचएच लिगैंड की अधिक अभिव्यक्ति के साथ लिगैंड-निर्भर ऑटोक्राइन / जक्सटैक्राइन सिग्नलिंग सम्मिलित है, और टाइप III इसमें ट्यूमर कोशिकाओं और स्ट्रोमल कोशिकाओं के बीच लिगैंड-निर्भर पैराक्राइन सिग्नलिंग सम्मिलित है। एचएच मार्ग में ये विकार ट्यूमर कोशिका प्रसार, अस्तित्व और कैंसर स्टेम कोशिकाओं की उपस्थिति का कारण बन सकते हैं, जो ट्यूमर की प्रराम्भिक और प्रगति में योगदान करते हैं।[59]


नैदानिक ​​परीक्षण

  • विस्मोडेगिब[60] बेसल सेल कार्सिनोमा के लिए एफडीए ने स्वीकृति दे दी (जनवरी 2012)।
  • बेसल सेल कार्सिनोमा के लिए सोनीडेगिब एफडीए ने स्वीकृति दे दी (जुलाई 2015)।
  • इट्राकोनाजोल[61]


विकास

चित्र 7. हेजहोग लिगेंड्स का वंशावली संबंध (इंग्हैम और मैकमोहन, 2001 पर आधारित)।

लांसलेट , जो प्राचीन कोरडेट हैं, में ड्रोसोफिला एचएच का केवल समरूप होता है (चित्र 7) दूसरी ओर, कशेरुकियों में कई हेजहोग लिगैंड होते हैं जो तीन उपसमूहों में आते हैं - रेगिस्तानी, भारतीय और सोनिक, प्रत्येक एकल स्तनधारी जीन द्वारा दर्शाया जाता है। यह संपूर्ण जीनोम दोहराव के दो दौरों का परिणाम है जो कशेरुक विकासवादी इतिहास की प्रराम्भिकं में हुआ था।[62] ऐसी दो घटनाओं से चार समजात जीन उत्पन्न हुए होंगे, जिनमें से नष्ट हो गया होगा। डेजर्ट हेजहोग ड्रोसोफिला एचएच से सबसे अधिक निकटता से संबंधित हैं। कुछ प्रजातियों में अतिरिक्त जीन दोहराव हुआ था[15] जैसे कि जेब्राफिश डैनियो रेरियो, जिसमें सोनिक समूह में अतिरिक्त टिगीविंकल हेजहोग जीन होता है। विभिन्न कशेरुक वंशों ने हेजहोग को अद्वितीय विकासात्मक प्रक्रियाओं के लिए अनुकूलित किया है। उदाहरण के लिए, X.laevis बैंडेड हेजहोग का समजात सैलामैंडर अंग के पुनर्जनन में सम्मिलित है।[63]

मानवों की ओर अग्रसर प्राइमेट वंश में शाह का त्वरित विकास हुआ है।[64] डोरस एट अल. परिकल्पना है कि इसने प्रोटीन के अधिक सम्मिश्र विनियमन की अनुमति दी और मानव मस्तिष्क की मात्रा और जटिलता में वृद्धि में भूमिका निभाई हो सकती है।

डब्ल्यूएनटी सिग्नलिंग पाथवे रिसेप्टर्स के फ्रिज़्ज़ल वर्ग में स्मूथेन्ड के साथ कुछ अनुक्रम समानता है।[65] स्मूथेन्ड जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जीपीसीआर) सुपरफैमिली का कार्यात्मक रूप से भिन्न सदस्य प्रतीत होता है। डब्ल्यूएनटी और HH सिग्नलिंग मार्गों के बीच अन्य समानताओं की समीक्षा की गई है।[66] नुसे ने देखा कि, लिपिड-संशोधित प्रोटीन और विशिष्ट मेम्ब्रेन ट्रांसलोकेटर पर आधारित सिग्नलिंग प्रणाली प्राचीन है, और डब्ल्यूएनटी और Hh सिग्नलिंग सिस्टम के संस्थापक हो सकते हैं।

यह सुझाव दिया गया है कि स्मूथेन्ड से डाउनस्ट्रीम में अकशेरुकी और कशेरुकी सिग्नलिंग में अधिक अंतर आ गया है।[67] ड्रोसोफिला की तुलना में कशेरुकियों में सप्रेसर ऑफ फ्यूज्ड (एसयूएफयू) की भूमिका को बढ़ाया गया है, जहां इसकी भूमिका अपेक्षाकृत छोटी है। कोस्टल-2 ड्रोसोफिला में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। प्रोटीन काइनेज फ़्यूज़्ड ड्रोसोफिला में एसयूएफयू का नियामक है, किंतु कशेरुकियों के एचएच मार्ग में कोई भूमिका नहीं निभा सकता है।[68] कशेरुकियों में, एचएच सिग्नलिंग को सिलिया के विकास में भारी रूप से सम्मिलित किया गया है।[69]

प्रोटीन के हेजहोग वर्ग , एन-टर्मिनल डोमेन (हेज) और सी-टर्मिनल डोमेन (हॉग) में अद्भुत डोमेन स्तर का विकास उपस्थित है, जिन्हें बाद में एकल ट्रांसक्रिप्शनल इकाई में साथ जोड़ दिया गया था।[70][71] हॉग डोमेन में हिंट (हेजहोग इंटीइन) नामक अनुक्रम सम्मिलित है, जो अनुक्रम और कार्य में बैक्टीरिया और फंगल इंटीन्स के समान है।[72] हॉग डोमेन कई यूकेरियोटिक शाखाओं में उपस्थित है, अथार्त लाल शैवाल, मॉस, डाइनोफ्लैगलेट्स, जैकोबिड्स और अन्य एकल कोशिका यूकेरियोट्स[73] चोएनोफ्लैगलेट्स में हॉगलेट नामक जीन होता है जो हेजहोग सी-टर्मिनल डोमेन हॉग डोमेन को भी एन्कोड करता है। चूँकि चोएनोफ्लैगलेट्स और निचले यूकेरियोट्स में हेज डोमेन के समान कोई क्षेत्र नहीं है, जिससे पता चलता है कि हॉग पहले विकसित हुआ था।[72][73]स्पंज में हेज-जैसे प्रोटीन (जिन्हें हेजलिंग कहा जाता है) और हॉग-जैसे प्रोटीन दोनों होते हैं, किंतु वे दो पूरी तरह से अलग ट्रांसक्रिप्शनल इकाइयों के रूप में उपस्थित होते हैं।[70][71] निडारियंस में हेजलिंग और हॉग जीन होते हैं, किंतु पूर्ण हेजहोग जीन भी होता है, जो दर्शाता है कि पोरिफ़ेरान और निडारियंस के अंतिम सामान्य पूर्वज के बाद हेज और हॉग को हेजहोग में जोड़ा गया था।[71]

बिलाटेरियन में हेजिंग जीन नहीं होते हैं, जिससे पता चलता है कि इस शाखा के अन्य मेटाज़ोअन से अलग होने से पहले इन्हें हटा दिया गया था।[3] चूँकि हेज डोमेन के बिना हॉग डोमेन युक्त जीन कई द्विपक्षीय वंशावली में उपस्थित हैं। ये लोफ़ोट्रोकोज़ोआ और निमेटोड में पाए जाते हैं।[74] हेजहोग जैसे जीन, 2 पैचेड होमोलोग्स और पैचेड-संबंधित जीन कृमि कैनोर्हाडाइटिस एलिगेंस या सी में उपस्थित होते हैं। एलिगेंस.[75][76] इन जीनों को उन प्रोटीनों के लिए कोड करते हुए दिखाया गया है जिनकी सी. एलिगेंस विकास में भूमिका होती है।[75][76] जबकि एनोप्लिया नेमाटोड ने प्रामाणिक हेजहोग को बनाय रखा है, क्रोमाडोरिया ने आदर्श हेजहोग को खो दिया है और इसके अतिरिक्त हॉग से जुड़े नए एन-टर्मिनल डोमेन के साथ 61 भिन्न अर्ध-ऑर्थोलॉगस जीन का विस्तारित प्रदर्शन विकसित किया है।[73][74] सी. एलिगेंस में हॉग से जुड़े इन एन-टर्मिनल डोमेन को बाद में वर्गीकृत किया गया, प्रराम्भिकं में वॉर्थोग (डब्ल्यूआरटी) और ग्राउंडहोग (जीआरडी), इसके बाद ग्राउंड-लाइक (जीआरएल) और क्वाहोग (क्यूयूए) का वर्गीकरण किया गया था।[75][76] सी. एलिगेंस, अन्य नेमाटोड प्रजातियों के साथ, जीपीसीआर स्मूथेन्ड खो चुके हैं।[75][76]

हेजहोग सिग्नलिंग मार्ग की अंतिम उत्पत्ति हॉपनोइड्स के जीवाणु नियामक मार्ग के रूप में परिकल्पित है जो बैक्टीरिया में सामान्य लिपिड घटक हैं और स्टेरॉयड के संरचनात्मक एनालॉग हैं।[77]


यह भी देखें

  • सोनिक हेजहोग (प्रोटीन), कशेरुक मार्ग का सबसे अच्छा अध्ययन किया गया लिगैंड
  • मार्ग का संरक्षित जीपीसीआर घटक सुचारू किया गया था
  • नेटपाथ - मनुष्यों में सिग्नल ट्रांसडक्शन पथों का क्यूरेटेड संसाधन
  • एचएच सिग्नलिंग के अवरोधक
    • साइक्लोपामाइन, प्राकृतिक रूप से पाया जाने वाला छोटा अणु
    • सोनीडेगिब
    • विस्मोडेगिब, बेसल सेल कार्सिनोमा के लिए अनुमोदित।

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