एमटीओआरसी1

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mTOR
5h64.jpg
mTORC1 heteromer, Human
Identifiers
SymbolMTOR
Alt. symbolsFRAP, FRAP2, FRAP1
NCBI gene2475
HGNC3942
OMIM601231
RefSeqNM_004958
UniProtP42345
Other data
EC number2.7.11.1
LocusChr. 1 p36
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StructuresSwiss-model
DomainsInterPro
RPTOR
Identifiers
SymbolRPTOR
Alt. symbolsKOG1, Mip1
NCBI gene57521
HGNC30287
OMIM607130
RefSeqNM_001163034.1
UniProtQ8N122
Other data
LocusChr. 17 q25.3
Search for
StructuresSwiss-model
DomainsInterPro

mTORC1, रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 के स्तनधारी लक्ष्य या रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 1 के यंत्रवत लक्ष्य के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स है जो पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स सेंसर के रूप में कार्य करता है और प्रोटीन संश्लेषण को नियंत्रित करता है।[1][2]

एमटीओआर कॉम्प्लेक्स 1 (एमटीओआरसी1) रैपामाइसिन प्रोटीन कॉम्प्लेक्स, आरपीटीओआर के स्तनधारी लक्ष्य से बना है। एमटीओआर के नियामक-जुड़े प्रोटीन (आमतौर पर रैप्टर के रूप में जाना जाता है), स्तनधारी घातक[clarification needed] SEC13 प्रोटीन 8 (MLST8), AKT1S1 और DEPTOR के साथ।[2][3][4] यह परिसर एमटीओआर के क्लासिक कार्यों का प्रतीक है, अर्थात् पोषक तत्व/ऊर्जा/रेडॉक्स सेंसर और प्रोटीन संश्लेषण के नियंत्रक के रूप में।[1][2]इस परिसर की गतिविधि को रैपामाइसिन, इंसुलिन, वृद्धि कारक, फॉस्फेटिडिक एसिड, कुछ अमीनो अम्ल और उनके डेरिवेटिव (जैसे, ल्यूसीन |L-ल्यूसिन और β-हाइड्रॉक्सी β-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड), यांत्रिक उत्तेजना और ऑक्सीडेटिव तनाव।[2][5][6] हाल ही में यह भी प्रदर्शित किया गया है कि सेलुलर बाइकार्बोनेट चयापचय को mTORC1 सिग्नलिंग द्वारा नियंत्रित किया जा सकता है।[7] MTORC1 की भूमिका प्रोटीन के अनुवाद को सक्रिय करना है।[8] अधिक प्रोटीनों का निर्माण करके कोशिकाओं के बढ़ने और प्रसार के लिए, कोशिकाओं को यह सुनिश्चित करना चाहिए कि उनके पास प्रोटीन उत्पादन के लिए संसाधन उपलब्ध हैं। इस प्रकार, प्रोटीन उत्पादन के लिए, और इसलिए mTORC1 सक्रियण के लिए, कोशिकाओं में पर्याप्त ऊर्जा संसाधन, पोषक तत्वों की उपलब्धता, ऑक्सीजन की प्रचुरता और उचित विकास कारक होने चाहिए ताकि mRNA अनुवाद शुरू हो सके।[4]


लाइसोसोम पर सक्रियण

लाइसोसोम पर mTORC1 का सक्रियण।

टीएससी परिसर

प्रोटीन संश्लेषण के लिए आवश्यक लगभग सभी चर TSC1 / TSC2 प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के साथ बातचीत करके mTORC1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं। TSC2 एक GTPase सक्रिय करने वाला प्रोटीन (GTPase-सक्रिय करने वाला प्रोटीन) है। इसकी GAP गतिविधि सक्रिय Rheb-GTP कॉम्प्लेक्स के गुआनोसिन ट्राइफॉस्फेट को हाइड्रोलाइज़ करके इसे निष्क्रिय Rheb-GDP कॉम्प्लेक्स में परिवर्तित करके Rheb नामक G प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करती है। सक्रिय Rheb-GTP अस्पष्ट पथों के माध्यम से mTORC1 को सक्रिय करता है।[9] इस प्रकार, कई रास्ते जो mTORC1 सक्रियण को प्रभावित करते हैं, ऐसा TSC1/TSC2 हेटेरोडिमर के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं। यह नियंत्रण आमतौर पर कॉम्प्लेक्स के फास्फारिलीकरण के माध्यम से किया जाता है। यह फॉस्फोराइलेशन डिमर को अलग कर सकता है और इसकी GAP गतिविधि को खो सकता है, या फॉस्फोराइलेशन के कारण हेटेरोडिमर में GAP गतिविधि बढ़ सकती है, जिसके आधार पर अमीनो एसिड अवशेष फॉस्फोराइलेटेड हो जाते हैं।[10] इस प्रकार, संकेत जो mTORC1 गतिविधि को प्रभावित करते हैं, ऐसा TSC1 / TSC2 कॉम्प्लेक्स के सक्रियण या निष्क्रियता के माध्यम से करते हैं, mTORC1 के अपस्ट्रीम।

रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स

Main article: Ragulator-Rag complex

mTORC1 सेल में अमीनो एसिड के स्तर के जवाब में लाइसोसोम की सतह पर रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स पर इंटरैक्ट करता है।[11][12] यहां तक ​​कि अगर एक कोशिका में प्रोटीन संश्लेषण के लिए उचित ऊर्जा है, अगर इसमें प्रोटीन के लिए अमीनो एसिड बिल्डिंग ब्लॉक्स नहीं हैं, तो कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होगा। अध्ययनों से पता चला है कि अमीनो एसिड के स्तर से वंचित होना mTORC1 को उस बिंदु तक संकेत देने से रोकता है जहां mTORC1 के कार्य करने के लिए ऊर्जा प्रचुरता और अमीनो एसिड दोनों आवश्यक हैं। जब अमीनो एसिड को एक वंचित कोशिका में पेश किया जाता है, तो अमीनो एसिड की उपस्थिति राग GTPase का कारण बनती है हेटेरोडिमर्स को उनकी सक्रिय रचना पर स्विच करने के लिए।[13] सक्रिय रैग हेटेरोडिमर्स रैप्टर के साथ बातचीत करते हैं, mTORC1 को देर से इंडोसोम और लाइसोसोम की सतह पर स्थानांतरित करते हैं जहां Rheb-GTP स्थित है।[14] यह mTORC1 को Rheb के साथ शारीरिक रूप से इंटरैक्ट करने की अनुमति देता है। इस प्रकार अमीनो एसिड मार्ग के साथ-साथ वृद्धि कारक/ऊर्जा मार्ग एंडोसोम और लाइसोसोम पर अभिसरित होते हैं। इस प्रकार रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स mTORC1 को लाइसोसोम में आरईबी के साथ बातचीत करने के लिए भर्ती करता है।[15][16]


रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स का नियमन

रैग गतिविधि को कम से कम दो अत्यधिक संरक्षित परिसरों द्वारा नियंत्रित किया जाता है: GATOR1 कॉम्प्लेक्स जिसमें DEPDC5, NPRL2 और NPRL3 शामिल हैं और GATOR2 कॉम्प्लेक्स जिसमें Mios, WDR24, WDR59, Seh1L, Sec13 शामिल हैं।[17] GATOR1 रैग्स को रोकता है (यह राग सबयूनिट्स A/B के लिए GTPase-एक्टिवेटिंग प्रोटीन है) और GATOR2 DEPDC5 को बाधित करके रैग्स को सक्रिय करता है।

अपस्ट्रीम सिग्नलिंग

सामान्य mTORC1 मार्ग।

रिसेप्टर टाइरोसिन किनेसिस

Akt/PKB पाथवे

इंसुलिन जैसे विकास कारक रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे (RTK) -Akt/PKB सिग्नलिंग पाथवे के माध्यम से mTORC1 को सक्रिय कर सकते हैं। अंततः, Akt फॉस्फोराइलेट TSC2 को सेरीन अवशेष 939, सेरीन अवशेष 981, और थ्रेओनीन अवशेष 1462 पर बनाता है।[18] ये फॉस्फोराइलेटेड साइटें TSC1/TSC2 डिमर को बाधित करते हुए साइटोसोलिक एंकरिंग प्रोटीन 14-3-3 को TSC2 में भरती हैं। जब TSC2 TSC1 से संबद्ध नहीं होता है, TSC2 अपनी GAP गतिविधि खो देता है और अब Rheb-GTP को हाइड्रोलाइज़ नहीं कर सकता है। इसके परिणामस्वरूप mTORC1 की निरंतर सक्रियता होती है, जिससे इंसुलिन सिग्नलिंग के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की अनुमति मिलती है।[19] Akt PRAS40 को फास्फोराइलेट भी करेगा, जिससे यह mTORC1 पर स्थित रैप्टर प्रोटीन से गिर जाएगा। चूंकि PRAS40 रैप्टर को mTORC1 के सबस्ट्रेट्स 4E-BP1 और S6K1 की भर्ती करने से रोकता है, इसलिए इसके हटाने से दो सबस्ट्रेट्स को mTORC1 में भर्ती किया जा सकेगा और इस तरह से सक्रिय किया जा सकेगा।[20] इसके अलावा, चूंकि इंसुलिन एक कारक है जो रक्त में ग्लूकोज की ऊंचाई पर अग्नाशयी बीटा कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है, इसका संकेत यह सुनिश्चित करता है कि प्रोटीन संश्लेषण के लिए ऊर्जा है। MTORC1 सिग्नलिंग पर एक नकारात्मक प्रतिक्रिया पाश में, S6K1 इंसुलिन रिसेप्टर को फास्फोराइलेट करने में सक्षम है और इंसुलिन के प्रति इसकी संवेदनशीलता को रोकता है।[18]मधुमेह मेलेटस में इसका बहुत महत्व है, जो इंसुलिन प्रतिरोध के कारण होता है।[21]


एमएपीके / ईआरके मार्ग

मिटोजेन, जैसे इंसुलिन जैसे ग्रोथ फैक्टर 1 (IGF1), MAPK/ERK पाथवे को सक्रिय कर सकता है, जो TSC1/TSC2 कॉम्प्लेक्स को बाधित कर सकता है, mTORC1 को सक्रिय कर सकता है।[19]इस मार्ग में, Ras GTPase एक farnesyl समूह के माध्यम से प्लाज्मा झिल्ली से जुड़ा हुआ है और अपनी निष्क्रिय जीडीपी स्थिति में है। आसन्न रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे के विकास कारक के बंधन में होने पर, एडेप्टर प्रोटीन GRB2 अपने SH2 डोमेन के साथ जुड़ जाता है। यह एसओएस नामक जीईएफ की भर्ती करता है, जो रास जी प्रोटीन को सक्रिय करता है। रास रफ किनसे (एमएपीकेकेके) को सक्रिय करता है, जो माइटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज किनेज (एमएपीकेके) को सक्रिय करता है, जो बाह्य संकेत-विनियमित किनेसेस (एमएपीके) को सक्रिय करता है।[22] Erk राइबोसोमल s6 kinase को सक्रिय करने के लिए जा सकता है। Erk TSC2 पर सेरीन अवशेष 644 को फास्फोराइलेट करेगा, जबकि RSK TSC2 पर सेरीन अवशेष 1798 को फास्फोराइलेट करेगा।[23] ये फॉस्फोराइलेशन हेटेरोडिमर को अलग करने का कारण बनेंगे, और इसे Rheb को निष्क्रिय करने से रोकेंगे, जो mTORC1 को सक्रिय रखता है।

RSK को फास्फोराइलेट RPTOR भी दिखाया गया है, जो इसे AKT1S1 के निरोधात्मक प्रभावों को दूर करने में मदद करता है।[24]


जेएनके मार्ग

सी-जून एन-टर्मिनल किनेसेस (सी-जून एन-टर्मिनल किनेज) सिग्नलिंग मिटोजेन-सक्रिय प्रोटीन किनेज (मिटोजेन-एक्टिवेटेड प्रोटीन किनेज) सिग्नलिंग पाथवे का हिस्सा है, जो जीन एक्सप्रेशन, न्यूरोनल डेवलपमेंट और सेल से संबंधित स्ट्रेस सिग्नलिंग पाथवे में जरूरी है। जीवित रहना। हाल के अध्ययनों से पता चला है कि एक प्रत्यक्ष आणविक संपर्क है जहां जेएनके आरपीटीओआर को सेर-696, थ्र-706, और सेर-863 में फास्फोराइलेट करता है।[25][26] इसलिए, mTORC1 गतिविधि JNK पर निर्भर है। इस प्रकार, JNK सक्रियण mTORC1 के बाद के डाउनस्ट्रीम इफेक्टर्स जैसे S6 किनेज और eIFs के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण में भूमिका निभाता है।[27]


Wnt पाथवे

Wnt पाथवे जीवों के विकास के दौरान सेलुलर विकास और प्रसार के लिए जिम्मेदार है; इस प्रकार, यह तर्क दिया जा सकता है कि इस मार्ग की सक्रियता mTORC1 को भी सक्रिय करती है। Wnt पाथवे का सक्रियण ग्लाइकोजन सिंथेज़ किनेसे 3 बीटा (GSK3B) को रोकता है।[28] जब Wnt पाथवे सक्रिय नहीं होता है, तो GSK3B Ser1341 और Ser1337 पर TSC2 को Ser1345 के AMPK फॉस्फोराइलेशन के साथ मिलकर फास्फोराइलेट करने में सक्षम होता है। यह पाया गया है कि GSK3B अपने लक्ष्य सेरीन अवशेषों को फास्फोराइलेट करने से पहले AMPK को पहले Ser1345 फास्फोराइलेट की आवश्यकता होती है। यदि GSK3B सक्रिय होता तो TSC2 का यह फास्फारिलीकरण इस परिसर को सक्रिय कर देता। चूंकि Wnt पाथवे GSK3 सिग्नलिंग को रोकता है, इसलिए सक्रिय Wnt पाथवे भी mTORC1 पाथवे में शामिल है। इस प्रकार, mTORC1 विकासशील जीवों के लिए प्रोटीन जैवसंश्लेषण को सक्रिय कर सकता है।[28]


साइटोकिन्स

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा (टीएनएफ-अल्फा) जैसे साइटोकिन्स आईकेके बीटा के माध्यम से एमटीओआर गतिविधि को प्रेरित कर सकते हैं, जिसे आईकेके2 भी कहा जाता है।[29] IKK बीटा सेरीन अवशेष 487 पर TSC1 और सेरीन अवशेष 511 पर TSC1 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है। इसके कारण हेटेरोडिमर TSC कॉम्प्लेक्स अलग हो जाता है, जिससे Rheb अपनी सक्रिय GTP-बाउंड अवस्था में रहता है।

ऊर्जा और ऑक्सीजन

ऊर्जा की स्थिति

अनुवाद होने के लिए, ऊर्जा के प्रचुर स्रोत, विशेष रूप से एडेनोसाइन ट्रायफ़ोस्फेट के रूप में मौजूद होने की आवश्यकता है। यदि एटीपी के ये स्तर मौजूद नहीं हैं, तो एडेनोसिन मोनोफॉस्फेट जैसे अन्य रूपों में इसके हाइड्रोलिसिस के कारण, और एएमपी से एटीपी अणुओं का अनुपात बहुत अधिक हो जाता है, एएमपी-सक्रिय प्रोटीन किनेज सक्रिय हो जाएगा। एएमपीके प्रोटीन संश्लेषण जैसे ऊर्जा उपभोग करने वाले मार्गों को रोकता रहेगा।[30] AMPK सेरीन अवशेष 1387 पर TSC2 को फॉस्फोराइलेट कर सकता है, जो इस कॉम्प्लेक्स की GAP गतिविधि को सक्रिय करता है, जिससे Rheb-GTP को Rheb-GDP में हाइड्रोलाइज़ किया जाता है। यह mTORC1 को निष्क्रिय कर देता है और इस रास्ते से प्रोटीन संश्लेषण को रोकता है।[31] एएमपीके रैप्टर को दो सेरीन अवशेषों पर फास्फोराइलेट भी कर सकता है। यह फॉस्फोराइलेटेड रैप्टर 14-3-3 को इससे बांधने के लिए भर्ती करता है और रैप्टर को mTORC1 कॉम्प्लेक्स का हिस्सा बनने से रोकता है। चूँकि mTORC1 रैप्टर के बिना अपने सबस्ट्रेट्स की भर्ती नहीं कर सकता है, mTORC1 के माध्यम से कोई प्रोटीन संश्लेषण नहीं होता है।[32] LKB1, जिसे STK11 के रूप में भी जाना जाता है, एक ज्ञात ट्यूमर शमनकर्ता है जो AMPK को सक्रिय कर सकता है। MTORC1 के इस पहलू पर अधिक अध्ययन से कैंसर के मजबूत लिंक पर प्रकाश डालने में मदद मिल सकती है।[33]


हाइपोक्सिक तनाव

जब कोशिका में ऑक्सीजन का स्तर कम होता है, तो यह प्रोटीन संश्लेषण के अवरोध के माध्यम से अपने ऊर्जा व्यय को सीमित कर देगा। हाइपोक्सिया (चिकित्सा) स्थितियों के तहत, हाइपोक्सिया इंड्यूसिबल फैक्टर वन अल्फा (HIF1A) REDD1 के ट्रांसक्रिप्शन को स्थिर और सक्रिय करेगा, जिसे DDIT4 के रूप में भी जाना जाता है। अनुवाद के बाद, यह REDD1 प्रोटीन TSC2 से जुड़ जाएगा, जो 14-3-3 को TSC कॉम्प्लेक्स को बाधित करने से रोकता है। इस प्रकार, TSC अपनी GAP गतिविधि को Rheb के प्रति बनाए रखता है, जिससे Rheb GDP के लिए बाध्य रहता है और mTORC1 निष्क्रिय हो जाता है।[34][35] हाइपोक्सिक तनाव या हाइपोक्सिया के तहत माइटोकॉन्ड्रिया में एटीपी के संश्लेषण की कमी के कारण, एएमपीके भी सक्रिय हो जाएगा और इस प्रकार इसकी प्रक्रियाओं के माध्यम से एमटीओआरसी1 को रोकता है।[36]


डाउनस्ट्रीम सिग्नलिंग

रिसेप्टर टायरोसिन किनासेस और mTORC1।

mTORC1 p70-S6 Kinase 1 (S6K1) और 4E-BP1, EIF4E (eIF4E) बाइंडिंग प्रोटीन 1 के साथ अपने इंटरैक्शन के माध्यम से ट्रांसक्रिप्शन और ट्रांसलेशन को सक्रिय करता है, मुख्य रूप से इसके डाउनस्ट्रीम लक्ष्यों के फॉस्फोराइलेशन और डिफॉस्फोराइलेशन के माध्यम से।[37] S6K1 और 4E-BP1 यूकेरियोटिक कोशिकाओं में अनुवाद को व्यवस्थित करते हैं। उनका संकेतन mRNA के 5' छोर पर अनुवाद दीक्षा परिसर में अभिसरित होगा, और इस प्रकार अनुवाद को सक्रिय करेगा।

4E-BP1

सक्रिय mTORC1 ट्रांसलेशन रिप्रेसर प्रोटीन 4E-BP1 को फास्फोराइलेट करेगा, जिससे इसे यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4E (eIF4E) से मुक्त किया जाएगा।[38] eIF4E अब यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन दीक्षा कारक 4G (eIF4G) और यूकेरियोटिक अनुवाद दीक्षा कारक 4A (eIF4A) में शामिल होने के लिए स्वतंत्र है।[39] इसके बाद यह कॉम्प्लेक्स एमआरएनए की 5' कैप से जुड़ जाता है और हेलीकाप्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर A (eIF4A) और इसके कॉफ़ेक्टर यूकेरियोटिक ट्रांसलेशन इनिशिएशन फैक्टर 4B (eIF4B) की भर्ती करेगा।[40] एमआरएनए के 5' अनट्रांसलेटेड क्षेत्रों में उत्पन्न होने वाले हेयरपिन लूप को हटाने के लिए हेलिकेज की आवश्यकता होती है, जो प्रोटीन के समय से पहले अनुवाद को रोकते हैं।[41] एक बार दीक्षा कॉम्प्लेक्स mRNA के 5' कैप पर इकट्ठा हो जाने के बाद, यह 40S छोटे राइबोसोमल सबयूनिट की भर्ती करेगा जो अब AUG कोडन प्रारंभ करें स्टार्ट साइट के लिए स्कैन करने में सक्षम है, क्योंकि हेयरपिन लूप को eIF4A हेलिकेज़ द्वारा नीचा दिखाया गया है।[42] एक बार राइबोसोम AUG कोडन तक पहुँच जाता है, अनुवाद शुरू हो सकता है।

S6K

पिछले अध्ययनों से पता चलता है कि S6K सिग्नलिंग की मध्यस्थता mTOR द्वारा रैपामाइसिन-आश्रित तरीके से की जाती है जिसमें S6K को eIF3 कॉम्प्लेक्स से eIF3 के साथ mTOR के बंधन में विस्थापित किया जाता है।[43] Hypophosphorylated S6K यूकेरियोटिक दीक्षा कारक # eIF1 और eIF3 स्कैफोल्ड कॉम्प्लेक्स पर स्थित है। सक्रिय mTORC1 मचान में भर्ती हो जाता है, और एक बार वहाँ, इसे सक्रिय करने के लिए S6K को फॉस्फोराइलेट करेगा।[44] कम से कम दो अवशेषों पर mTORC1 फास्फोराइलेट S6K1, एक थ्रेओनाइन अवशेष (T389) पर होने वाले सबसे महत्वपूर्ण संशोधन के साथ।[45][46] यह घटना PDPK1 द्वारा S6K1 के बाद के फॉस्फोराइलेशन को उत्तेजित करती है।[46][47] सक्रिय S6K1 बदले में S6 राइबोसोमल प्रोटीन (राइबोसोम का एक घटक) और eIF4B के सक्रियण के माध्यम से प्रोटीन संश्लेषण की शुरुआत को उत्तेजित कर सकता है, जिससे उन्हें प्री-दीक्षा परिसर में भर्ती किया जा सकता है।[48] सक्रिय S6K SKAR पाड़ प्रोटीन से बंध सकता है जो एक्सॉन जंक्शन परिसर (एक्सॉन जंक्शन कॉम्प्लेक्स) में भर्ती हो सकता है। एक्सॉन जंक्शन कॉम्प्लेक्स एमआरएनए क्षेत्र में फैले हुए हैं जहां दो एक्सॉन एक साथ एक इंट्रॉन के बाहर आने के बाद आते हैं। एक बार जब S6K इस परिसर से जुड़ जाता है, तो इन mRNA क्षेत्रों पर बढ़ा हुआ अनुवाद होता है।[49] S6K1 दो साइटों थ्र-2446 और Ser-2448 पर mTOR के नकारात्मक नियामक डोमेन को फॉस्फोराइलेट करके mTORC1 के साथ एक सकारात्मक प्रतिक्रिया पाश में भी भाग ले सकता है; इन साइटों पर फास्फारिलीकरण एमटीओआर गतिविधि को उत्तेजित करता है।[50][51] S6K प्रोग्राम्ड सेल डेथ 4 (PDCD4) को फास्फोराइलेट भी कर सकता है, जो इसे ubiquitin ligase Beta-TrCP (BTRC (जीन)) द्वारा गिरावट के लिए चिह्नित करता है। PDCD4 एक ट्यूमर दबानेवाला यंत्र है जो eIF4A से जुड़ता है और इसे दीक्षा परिसर में शामिल होने से रोकता है।

बीमारी और उम्र बढ़ने में भूमिका

mTOR को 2001 में उम्र बढ़ने से संबंधित पाया गया था जब S6K, SCH9 के ऑर्थोलॉग को S. cerevisiae में हटा दिया गया था, जिससे इसका जीवनकाल दोगुना हो गया था।[52] इससे अपस्ट्रीम सिग्नलिंग और mTORC1 में रुचि बहुत बढ़ गई। इस प्रकार mTORC1 को बाधित करने वाले अध्ययन सी. एलिगेंस, फ्रूटफ्लाई और चूहों के मॉडल जीवों पर किए गए। MTORC1 के निषेध ने सभी मॉडल प्रजातियों में जीवन काल में काफी वृद्धि दिखाई।[53][54] शिशु चूहों के आंत माइक्रोबायोटा को बाधित करने के लिए एक संभावित तंत्र के रूप में फंसाए गए mTORC1 के संकेत के साथ दीर्घायु को कम करने के लिए पाया गया था।[55] MTORC1 के अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के आधार पर, भोजन की खपत और mTORC1 गतिविधि के बीच एक स्पष्ट संबंध देखा गया है।[56] विशेष रूप से, कार्बोहाइड्रेट की खपत mTORC1 को इंसुलिन वृद्धि कारक मार्ग के माध्यम से सक्रिय करती है। इसके अलावा, अमीनो एसिड की खपत mTORC1 को ब्रांच्ड चेन एमिनो एसिड / रैग पाथवे के माध्यम से उत्तेजित करेगी। इस प्रकार आहार प्रतिबंध mTORC1 सिग्नलिंग को mTORC के दोनों अपस्ट्रीम पाथवे के माध्यम से रोकता है जो लाइसोसोम पर परिवर्तित होता है।[57] रीसस बंदरों के मानव मॉडल में आहार प्रतिबंध को महत्वपूर्ण रूप से जीवनकाल बढ़ाने के साथ-साथ उनकी उम्र से संबंधित गिरावट से बचाने के लिए दिखाया गया है।[58] अधिक विशेष रूप से, कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर रहने वाले रीसस बंदरों को उन बंदरों की तुलना में हृदय रोग, मधुमेह, कैंसर और उम्र से संबंधित संज्ञानात्मक गिरावट के विकास की काफी कम संभावना थी, जिन्हें कैलोरी प्रतिबंधित आहार पर नहीं रखा गया था।[58]


भोजी

यूकेरियोटिक कोशिकाओं में ऑटोफैगी प्रमुख गिरावट मार्ग है और कोशिका द्रव्य से माइक्रोऑटोफैगी के माध्यम से macroautophagy या प्रोटीन और छोटे सेलुलर मलबे के माध्यम से क्षतिग्रस्त अंगों को हटाने के लिए आवश्यक है।[59] इस प्रकार, ऑटोफैगी सेल के लिए पुराने और क्षतिग्रस्त सामग्रियों को उनके छोटे घटकों में तोड़कर रीसायकल करने का एक तरीका है, जिससे नए और स्वस्थ सेलुलर संरचनाओं के पुनरुत्थान की अनुमति मिलती है।[59]ऑटोफैगी इस प्रकार प्रोटीन समुच्चय और क्षतिग्रस्त ऑर्गेनेल को हटा सकती है जिससे सेलुलर डिसफंक्शन हो सकता है।[60] सक्रियण पर, mTORC1 ऑटोफैगी-संबंधित प्रोटीन 13 (Atg 13) को फास्फोराइलेट करेगा, इसे ULK1 किनेज कॉम्प्लेक्स में प्रवेश करने से रोकेगा, जिसमें Atg1, Atg17 और Atg101 शामिल हैं।[61] यह संरचना को प्लाज़्मा झिल्ली पर प्रीऑटोफैगोसोमल संरचना में भर्ती होने से रोकता है, ऑटोफैगी को रोकता है।[62] mTORC1 की ऑटोफैगी को बाधित करने की क्षमता जबकि एक ही समय में प्रोटीन संश्लेषण को उत्तेजित करती है और कोशिका वृद्धि के परिणामस्वरूप क्षतिग्रस्त प्रोटीन और ऑर्गेनेल का संचय हो सकता है, जो सेलुलर स्तर पर क्षति में योगदान देता है।[63] क्योंकि ऑटोफैगी उम्र के साथ घटती दिखाई देती है, ऑटोफैगी की सक्रियता से मनुष्यों में दीर्घायु को बढ़ावा देने में मदद मिल सकती है।[64] उचित स्वरभंग प्रक्रियाओं में समस्याएं मधुमेह, हृदय रोग, न्यूरोडीजेनेरेटिव रोगों और कैंसर से जुड़ी हुई हैं।[65]


लाइसोसोमल क्षति

mTORC1 लाइसोसोम पर स्थित होता है और जब लाइसोसोमल झिल्ली को GALTOR नामक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के माध्यम से क्षतिग्रस्त कर दिया जाता है तो यह बाधित हो जाता है।[66] गैल्टर में गैलेक्टिन-8, एक साइटोसोलिक लेक्टिन होता है, जो सामान्य रूप से लाइसोसोमल लुमेन का सामना करने वाले खुले ग्लाइकोकोनजुगेट्स से जुड़कर क्षतिग्रस्त लाइसोसोमल झिल्लियों की पहचान करता है। होमोस्टैटिक स्थितियों के तहत, गैलेक्टिन-8 सक्रिय एमटीओआर के साथ जुड़ता है।[66]झिल्ली क्षति के बाद गैलेक्टिन-8 अब एमटीओआर के साथ इंटरैक्ट नहीं करता है बल्कि इसके बजाय एसएलसी38ए9, आरआरएजीए/आरआरएजीबी, और एलएएमटीओआर1 (रेगुलेटर-रैग कॉम्प्लेक्स का एक घटक। रैगुलेटर) युक्त कॉम्प्लेक्स में स्विच करता है, इस प्रकार रैपामाइसिन के एमटारगेट को रोकता है।[66]एमटीओआर निषेध बदले में स्वरभंग को सक्रिय करता है और एक गुणवत्ता नियंत्रण कार्यक्रम शुरू करता है जो क्षतिग्रस्त लाइसोसोम को हटा देता है,[66]लिसोफैगी कहा जाता है,[67]


प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां

प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियां कोशिकाओं में डीएनए और प्रोटीन को नुकसान पहुंचा सकती हैं।[68] उनमें से अधिकांश माइटोकॉन्ड्रिया में उत्पन्न होते हैं।[69] खमीर में टीओआर 1 जीन का विलोपन माइटोकॉन्ड्रिया में सेलुलर श्वसन को बढ़ाता है, माइटोकॉन्ड्रियल डीएनए के अनुवाद को बढ़ाता है जो इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला में शामिल परिसरों के लिए एन्कोड करता है।[70] जब यह इलेक्ट्रॉन परिवहन श्रृंखला उतनी कुशल नहीं होती है, तो माइटोकॉन्ड्रियल कॉर्टेक्स में असंतुलित ऑक्सीजन अणु जमा हो सकते हैं और प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों का उत्पादन शुरू कर सकते हैं।[71] यह ध्यान रखना महत्वपूर्ण है कि दोनों कैंसर कोशिकाओं के साथ-साथ mTORC1 के उच्च स्तर वाली कोशिकाएं दोनों माइटोकॉन्ड्रिया की आंतरिक झिल्ली में ऑक्सीडेटिव फाृॉस्फॉरिलेशन के बजाय एटीपी उत्पादन के लिए साइटोसोल में ग्लाइकोलाइसिस पर अधिक निर्भर करती हैं।[72] MTORC1 के निषेध को NFE2L2 (NRF2) जीन के प्रतिलेखन को बढ़ाने के लिए भी दिखाया गया है, जो एक प्रतिलेखन कारक है जो प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों के बढ़े हुए स्तर के जवाब में इलेक्ट्रोफिलिक प्रतिक्रिया तत्वों के साथ-साथ एंटीऑक्सिडेंट की अभिव्यक्ति को विनियमित करने में सक्षम है।[73] हालांकि AMPK प्रेरित eNOS को एंडोथेलियम में mTORC1 को विनियमित करने के लिए दिखाया गया है। एंडोथेलियम eNOS प्रेरित mTORC1 में अन्य सेल प्रकार के विपरीत और माइटोकॉन्ड्रियल बायोजेनेसिस के लिए यह मार्ग आवश्यक है।[74]


मूल कोशिका

शरीर में स्टेम सेल के संरक्षण को समय से पहले बूढ़ा होने से रोकने में मदद करने के लिए दिखाया गया है।[75] mTORC1 गतिविधि स्टेम सेल के विकास और प्रसार में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती है।[76] ट्रोफोब्लास्ट विकास की कमी के कारण mTORC1 को बाहर करने से भ्रूण की घातकता होती है।[77] रैपामाइसिन के साथ स्टेम सेल का इलाज भी उनके प्रसार को धीमा कर देगा, स्टेम सेल को उनकी उदासीन स्थिति में संरक्षित करेगा।[76]

mTORC1 हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल के भेदभाव और प्रसार में भूमिका निभाता है। इसके अपरेगुलेशन को हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल में समय से पहले बूढ़ा होने के लिए दिखाया गया है। इसके विपरीत, एमटीओआर को रोकना हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल लाइन को पुनर्स्थापित करता है और पुन: उत्पन्न करता है।[78] प्रसार और हेमेटोपोएटिक स्टेम कोशिकाओं के भेदभाव पर mTORC1 के निषेध के तंत्र को अभी तक पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है।[79] रॅपामाइसिन नैदानिक ​​रूप से एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में प्रयोग किया जाता है और टी कोशिकाओं और बी कोशिकाओं के प्रसार को रोकता है।[80] विरोधाभासी रूप से, भले ही रैपामाइसिन एक संघ द्वारा अनुमोदित प्रतिरक्षादमनकारी है, इसके mTORC1 के निषेध के परिणामस्वरूप कार्यात्मक मेमोरी टी कोशिकाओं की बेहतर मात्रा और गुणवत्ता होती है। रैपामाइसिन के साथ mTORC1 निषेध टी सेल विकास के विस्तार चरण के दौरान पूर्ववर्ती मेमोरी टी कोशिकाओं बनने के लिए भोले टी कोशिकाओं की क्षमता में सुधार करता है।[81] यह निषेध इन मेमोरी टी कोशिकाओं की गुणवत्ता में वृद्धि की अनुमति देता है जो उनके विकास के संकुचन चरण के दौरान परिपक्व टी कोशिकाएं बन जाती हैं।[82] रैपामाइसिन के साथ mTORC1 निषेध को पुराने चूहों में बी कोशिकाओं की नाटकीय वृद्धि से भी जोड़ा गया है, जिससे उनकी प्रतिरक्षा प्रणाली में वृद्धि होती है।[78] प्रतिरक्षा प्रणाली की प्रतिक्रिया को बाधित करने वाले रैपामाइसिन के इस विरोधाभास को नियामक टी कोशिकाओं के साथ इसकी बातचीत सहित कई कारणों से जोड़ा गया है।[82]


जैव-आणविक लक्ष्य के रूप में

सक्रियकर्ता

प्रतिरोध व्यायाम, अमीनो एसिड ल्यूसीन |L-ल्यूसीन, और बीटा-हाइड्रॉक्सी बीटा-मिथाइलब्यूट्रिक एसिड (HMB) को कंकाल की मांसपेशी कोशिकाओं में सिग्नलिंग कैस्केड को प्रेरित करने के लिए जाना जाता है, जिसके परिणामस्वरूप mTOR फॉस्फोराइलेशन, mTORC1 की सक्रियता, और बाद में मायोफिब्रिलर प्रोटीन संश्लेषण (यानी, उत्पादन) की शुरुआत होती है। मायोसिन, सड़क और एक्टिन जैसे प्रोटीन), जिससे मांसपेशियों की अतिवृद्धि की सुविधा होती है।

NMDA रिसेप्टर प्रतिपक्षी ketamine को मस्तिष्क के औसत दर्जे का प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स (mPFC) में mTORC1 मार्ग को सक्रिय करने के लिए पाया गया है, जो इसके तीव्र-अभिनय अवसादरोधी प्रभावों की मध्यस्थता में एक आवश्यक डाउनस्ट्रीम तंत्र है।[83] NV-5138 एक लिगैंड (जैव रसायन) और बहनों2 2 का रिसेप्टर न्यूनाधिक है, एक ल्यूसीन एमिनो एसिड सेंसर और mTORC1 का अपस्ट्रीम नियामक मार्ग है, और अवसाद (मनोदशा) के उपचार के लिए विकास के अधीन है।[83]यह पाया गया है कि दवा mPFC सहित mTORC1 पाथवे को सीधे और चुनिंदा रूप से सक्रिय करती है, और केटामाइन के समान तेजी से काम करने वाले एंटीडिप्रेसेंट प्रभाव पैदा करती है।[83]


अवरोधक

ऐसे कई आहार यौगिक हैं जिन्हें ईजीसीजी, रेस्वेराट्रोल, करक्यूमिन, कैफीन और शराब (दवा)दवा) सहित mTORC1 सिग्नलिंग को बाधित करने का सुझाव दिया गया है।[84][85]


पहली पीढ़ी की दवाएं

रैपामाइसिन mTORC1 का पहला ज्ञात अवरोधक था, यह देखते हुए कि mTORC1 को रैपामाइसिन के लक्ष्य के रूप में खोजा गया था।[86] रॅपामाइसिन साइटोसोलिक FKBP12 से जुड़ जाएगा और एक मचान अणु के रूप में कार्य करेगा, जिससे यह प्रोटीन mTORC1 पर FRB नियामक क्षेत्र (FKBP12-Rapamycin बाइंडिंग क्षेत्र/डोमेन) पर डॉक करने की अनुमति देगा।[87] FKBP12-rapamycin कॉम्प्लेक्स का FRB विनियामक क्षेत्र से बंधन mTORC1 को उन प्रक्रियाओं के माध्यम से रोकता है जो अभी तक ज्ञात नहीं हैं। mTORC2 को कुछ सेल कल्चर लाइनों और ऊतकों में रैपामाइसिन द्वारा भी बाधित किया जाता है, विशेष रूप से वे जो FKBP12 के उच्च स्तर और FKBP51 के निम्न स्तर को व्यक्त करते हैं।[88][89][90] रैपामाइसिन स्वयं बहुत पानी में घुलनशील नहीं है और बहुत स्थिर नहीं है, इसलिए वैज्ञानिकों ने रैपामाइसिन के साथ इन दो समस्याओं को दूर करने के लिए रैपामाइसिन एनालॉग्स विकसित किए, जिन्हें रैपलॉग्स कहा जाता है।[91] इन दवाओं को एमटीओआर की पहली पीढ़ी के अवरोधक माना जाता है।[92] इन अन्य अवरोधकों में Everolimus और टेम्सिरोलिमस शामिल हैं। पैरेंट कंपाउंड रैपामाइसिन की तुलना में, mTORC1 प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के लिए एवरोलिमस अधिक चयनात्मक है, mTORC2 कॉम्प्लेक्स पर बहुत कम प्रभाव पड़ता है।[93] एवरोलिमस द्वारा mTORC1 निषेध को ट्यूमर रक्त वाहिकाओं को सामान्य करने, ट्यूमर-घुसपैठ करने वाले लिम्फोसाइटों को बढ़ाने और दत्तक सेल स्थानांतरण में सुधार करने के लिए दिखाया गया है।[94] सिरोलिमस, जो रैपामाइसिन के लिए दवा का नाम है, को 1999 में यू.एस. खाद्य एवं औषधि प्रशासन (एफडीए) द्वारा किडनी प्रत्यारोपण के दौर से गुजर रहे रोगियों में प्रत्यारोपण अस्वीकृति को रोकने के लिए अनुमोदित किया गया था।[95] 2003 में, इसे भविष्य में दिल के दौरे से बचाने के लिए धमनियों को चौड़ा करने के लिए एक स्टेंट कवर के रूप में स्वीकृत किया गया था।[96] 2007 में, mTORC1 अवरोधकों को गुर्दे सेल कार्सिनोमा जैसे कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया जाने लगा।[97] 2008 में उन्हें मेंटल सेल लिंफोमा के इलाज के लिए मंजूरी दी गई थी।[98] mTORC1 अवरोधकों को हाल ही में अग्नाशय के कैंसर के उपचार के लिए अनुमोदित किया गया है।[99] 2010 में उन्हें टूबेरौस स्क्लेरोसिस के इलाज के लिए मंजूरी दी गई थी।[100]


दूसरी पीढ़ी की दवाएं

उपचारित कोशिकाओं में पहली पीढ़ी के अवरोधकों की शुरूआत पर अपस्ट्रीम सिग्नलिंग के साथ समस्याओं को दूर करने के लिए अवरोधकों की दूसरी पीढ़ी बनाई गई थी।[101] MTORC1 की पहली पीढ़ी के अवरोधकों के साथ एक समस्या यह है कि फॉस्फोराइलेटेड S6K से नकारात्मक प्रतिक्रिया पाश होता है, जो फॉस्फोराइलेशन के माध्यम से इंसुलिन रिसेप्टर टाइरोसिन किनसे को रोक सकता है।[102] जब यह नकारात्मक फीडबैक लूप नहीं रहता है, तो एमटीओआरसी1 के अपस्ट्रीम रेगुलेटर अधिक सक्रिय हो जाते हैं, अन्यथा वे सामान्य एमटीओआरसी1 गतिविधि के तहत होते। एक अन्य समस्या यह है कि चूँकि mTORC2 रैपामाइसिन के लिए प्रतिरोधी है, और यह भी Akt को सक्रिय करके mTORC1 के ऊपर की ओर कार्य करता है।[91]इस प्रकार mTORC1 का अपस्ट्रीम सिग्नलिंग अभी भी रैपामाइसिन और रैपालॉग्स के माध्यम से इसके निषेध पर बहुत सक्रिय रहता है। रॅपामाइसिन और इसके एनालॉग्स में सक्रिय इम्युनोफिलिन FKBP12 के ऑफ-टारगेट बाइंडिंग के कारण प्रोकोएगुलेंट साइड इफेक्ट भी होते हैं, जो कि mTORC के संरचनात्मक रूप से असंबंधित अवरोधकों जैसे कि hedatolysib, WYE-687 और XL-388 द्वारा निर्मित नहीं होते हैं।[103] दूसरी पीढ़ी के अवरोधक एमटीओआर कोर प्रोटीन के किनेज डोमेन पर एटीपी-बाइंडिंग मोटिफ से जुड़ने में सक्षम हैं और दोनों एमटीओआर कॉम्प्लेक्स की गतिविधि को समाप्त कर देते हैं।[101][104][105][106] इसके अलावा, चूंकि mTOR और PI3K प्रोटीन दोनों एक ही फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 3-किनासे-संबंधित किनेज (PIKK) परिवार के किनेसेस में हैं, कुछ दूसरी पीढ़ी के अवरोधकों में mTOR परिसरों के साथ-साथ PI3K के प्रति दोहरा अवरोध है, जो mTORC1 के ऊपर की ओर कार्य करता है। .[91]2011 तक, ये दूसरी पीढ़ी के अवरोधक नैदानिक ​​परीक्षणों के नैदानिक ​​अनुसंधान के चरणों में थे।

तीसरी पीढ़ी की दवाएं

अवरोधकों की तीसरी पीढ़ी को इस बोध के बाद बनाया गया था कि रैपामाइसिन और रैपामाइसिन एनालॉग्स के कई दुष्प्रभाव mTORC1 के प्रत्यक्ष निषेध के परिणामस्वरूप नहीं, बल्कि mTORC2 के ऑफ-टारगेट निषेध के परिणाम के रूप में मध्यस्थता किए गए थे।[107][108] डीएल001 जैसे रैपामाइसिन एनालॉग्स, जो सिरोलिमस की तुलना में एमटीओआरसी1 के लिए अधिक चयनात्मक हैं, विकसित किए गए हैं और चूहों में इसके दुष्प्रभाव कम हुए हैं। रेफरी>{{cite journal | vauthors = Schreiber KH, Arriola Apelo SI, Yu D, Brinkman JA, Velarde MC, Syed FA, Liao CY, Baar EL, Carbajal KA, Sherman DS, Ortiz D, Brunauer R, Yang SE, Tzannis ST, Kennedy BK, Lamming DW | display-authors = 6 | title = विवो में mTORC1 के लिए एक उपन्यास रैपामाइसिन एनालॉग अत्यधिक चयनात्मक है| journal = Nature Communications | volume = 10 | issue = 1 | pages = 3194 | date = July 2019 | pmid = 31324799 | pmc = 6642166 | doi = 10.1038/s41467-019-11174-0 | bibcode = 2019NatCo..10.3194S }</ref> mTORC1 संदमक जिनके पास क्रिया के नए तंत्र हैं, उदाहरण के लिए PRAS40 जैसे पेप्टाइड्स और HY-124798 (Rheb अवरोध करनेवाला NR1) जैसे छोटे अणु, जो इसके अंतर्जात उत्प्रेरक Rheb के साथ mTORC1 की अंतःक्रिया को रोकते हैं, को भी विकसित किया जा रहा है। रेफरी नाम= pmid29236692 >Yang H, Jiang X, Li B, Yang HJ, Miller M, Yang A, et al. (December 2017). "RHEB द्वारा mTORC1 सक्रियण की क्रियाविधि और PRAS40 द्वारा अवरोध". Nature. 552 (7685): 368–373. Bibcode:2017Natur.552..368Y. doi:10.1038/nature25023. PMC 5750076. PMID 29236692.</ref>[109] कुछ ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर अवरोधक जैसे NV-5440 और NV-6297 भी mTORC1 के चयनात्मक अवरोधक हैं[110] 1970 के बाद से mTOR अवरोधकों के साथ 1,300 से अधिक नैदानिक ​​परीक्षण किए गए हैं।[111]


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बाहरी संबंध

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