लिगैंड (जैव रसायन)

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मायोग्लोबिन (नीला) अपने लिगैंड हीम (नारंगी) बाउंड के साथ। पर आधारित पीडीबी: 1 एमबीओ

जीव रसायन और औषध में, लिगैंड रासायनिक पदार्थ है जो जैविक उद्देश्य को पूरा करने के लिए बायोमोलिक्यूल के साथ जटिल (रसायन विज्ञान) बनाता है। व्युत्पत्ति 'लिगारे' से हुई है, जिसका अर्थ है 'बांधना'। प्रोटीन-लिगैंड बाइंडिंग में, लिगैंड सामान्यतः एक अणु होता है जो लक्ष्य प्रोटीन पर बाध्यकारी साइट पर आणविक बंधन द्वारा सेल सिग्नलिंग का उत्पादन करता है। बाध्यकारी सामान्यतः लक्ष्य प्रोटीन के गठनात्मक समरूपता (रचना) के परिवर्तन में परिणाम होता है। डीएनए-लिगैंड बाइंडिंग अध्ययनों में, लिगैंड छोटा अणु, आयन, हो सकता है।[1] या प्रोटीन[2] जो न्यूक्लिक एसिड डबल हेलिक्स से जुड़ता है। लिगैंड और बाइंडिंग साझेदार के बीच का संबंध चार्ज, हाइड्रोफोबिसिटी और आणविक संरचना का कार्य है।

बंधन अंतर-आणविक बलों द्वारा होता है, जैसे आयोनिक बंध, हाइड्रोजन बंध और वैन डेर वाल का बल संगठन या डॉकिंग (आणविक) वास्तव में सीमांकन के माध्यम से प्रतिवर्ती है। लिगैंड और लक्ष्य अणु के बीच मापने योग्य अपरिवर्तनीय सहसंयोजक बंधन जैविक प्रणालियों में असामान्य है। मेटल ऑर्गेनिक और अकार्बनिक रसायन विज्ञान में लिगैंड की परिभाषा के विपरीत, जैव रसायन में यह अस्पष्ट है कि क्या लिगैंड सामान्यतः [धातु] साइट पर बांधता है, जैसा कि हीमोग्लोबिन में होता है। सामान्यतः, लिगैंड की व्याख्या किस प्रकार के बंधन को देखा गया है, इसके संबंध में प्रासंगिक है।

रिसेप्टर (जैव रसायन) के लिए लिगैंड बाइंडिंग त्रि-आयामी आकार अभिविन्यास को प्रभावित करके रचना को बदल देता है। रिसेप्टर प्रोटीन की रचना कार्यात्मक अवस्था की रचना करती है। लिगेंड में सब्सट्रेट (जैव रसायन), एंजाइम अवरोधक, एक्टीवेटर (प्रोटिओमिक्स), लिपिड-गेटेड आयन चैनल और स्नायुसंचारी सम्मिलित हैं। बाइंडिंग की दर को रिसेप्टर लिगंड बाइंडिंग एफिनिटी कहा जाता है, और यह माप प्रभाव की प्रवृत्ति या शक्ति को दर्शाता है। बाध्यकारी आत्मीयता को न केवल होस्ट -अतिथि रसायन विज्ञान इंटरैक्शन द्वारा वास्तविक किया जाता है, चूंकि सॉल्वेंट प्रभावों द्वारा भी जो प्रमुख, स्टेरिक प्रभाव भूमिका निभा सकता है जो गैर-सहसंयोजक बातचीत को चलाता है। समाधान में गैर-सहसंयोजक बंधन।[3] विलायक लिगैंड और रिसेप्टर को अनुकूलित करने के लिए रासायनिक वातावरण प्रदान करता है, और इस प्रकार भागीदारों के रूप में दूसरे को स्वीकार या अस्वीकार करता है।

रेडिओलिगैंड रेडियो आइसोटोप लेबल वाले यौगिक हैं जिनका उपयोग विवो में पोजीट्रान एमिशन टोमोग्राफी अध्ययनों में और रहना बाइंडिंग अध्ययनों के लिए रेडियोधर्मी ट्रैसर के रूप में किया जाता है।

रिसेप्टर / लिगैंड बाइंडिंग एफिनिटी

उनके बाध्यकारी साइटों के साथ लिगैंड्स की बातचीत को बाध्यकारी संबंध के संदर्भ में वर्णित किया जा सकता है। सामान्यतः, लिगैंड और उसके रिसेप्टर के बीच अधिक आकर्षक बलों से उच्च-आत्मीयता लिगैंड बाध्यकारी परिणाम होता है जबकि कम-आत्मीयता लिगैंड बाध्यकारी में कम आकर्षक बल सम्मिलित होता है। सामान्यतः, निम्न-एफ़िनिटी बाइंडिंग के स्थितियों की तुलना में उच्च-एफ़िनिटी बाइंडिंग का परिणाम उसके लिगेंड द्वारा रिसेप्टर की अधिक अधिभोग में होता है; रेसिडेंस टाइम फार्माकोलॉजी (रिसेप्टर-लिगैंड कॉम्प्लेक्स का जीवनकाल) सहसंबंधित नहीं होता है। रिसेप्टर्स के लिए लिगैंड्स की उच्च-आत्मीयता बाध्यकारी अधिकांशतः शारीरिक रूप से महत्वपूर्ण होती है जब कुछ बाध्यकारी ऊर्जा का उपयोग रिसेप्टर में गठनात्मक परिवर्तन के कारण किया जा सकता है, जिसके परिणामस्वरूप संबंधित लिगैंड-गेटेड आयन चैनल या एंजाइम के उदाहरण के लिए परिवर्तित व्यवहार होता है।

लिगैंड जो शारीरिक प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने वाले रिसेप्टर के कार्य को बाध्य और बदल सकता है, रिसेप्टर एगोनिस्ट कहलाता है। लिगेंड जो रिसेप्टर से जुड़ते हैं लेकिन शारीरिक प्रतिक्रिया को सक्रिय करने में विफल रहते हैं, रिसेप्टर रिसेप्टर विरोधी हैं।

समान बाध्यकारी आत्मीयता वाले दो एगोनिस्ट

रिसेप्टर के लिए एगोनिस्ट बाध्यकारी दोनों को शारीरिक प्रतिक्रिया को ट्रिगर किया जा सकता है (यानी, दक्षता फार्माकोलॉजी) और शारीरिक प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए आवश्यक एगोनिस्ट की एकाग्रता के संदर्भ में दोनों की विशेषता हो सकती है (अधिकांशतः ईसी 50 के रूप में मापा जाता है) | ईसी50, अर्ध-अधिकतम प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए आवश्यक एकाग्रता उच्च-आत्मीयता लिगैंड बाइंडिंग का तात्पर्य है कि लिगैंड की अपेक्षाकृत कम सांद्रता लिगैंड-बाइंडिंग साइट पर अधिकतम कब्जा करने और शारीरिक प्रतिक्रिया को ट्रिगर करने के लिए पर्याप्त है। रिसेप्टर एफ़िनिटी को अवरोधक स्थिरांक या के द्वारा मापा जाता हैi मूल्य, रिसेप्टर के 50% पर कब्जा करने के लिए आवश्यक एकाग्रता लिगैंड एफ़िनिटीज को अधिकांशतः ईसी50 के रूप में अप्रत्यक्ष रूप से मापा जाता है प्रतियोगिता बाध्यकारी प्रयोग से मूल्य जहां संदर्भ लिगैंड की निश्चित एकाग्रता के 50% को विस्थापित करने के लिए आवश्यक लिगैंड की एकाग्रता निर्धारित की जाती है। मूल्य का अनुमान आईसी से लगाया जा सकता है ईसी50 चेंग प्रसॉफ समीकरण के माध्यम से। लिगेंड बंधुता को सीधे पृथक्करण स्थिरांक के रूप में भी मापा जा सकता है (Kd) प्रतिदीप्ति शमन, इज़ोटेर्मल अनुमापन कैलोरीमेट्री या सतह प्लास्मोन अनुनाद जैसी विधियों का उपयोग करना।[4] कम आत्मीयता बंधन (उच्च Ki स्तर) का तात्पर्य है कि बाध्यकारी साइट पर अधिकतम कब्जा करने से पहले लिगैंड की अपेक्षाकृत उच्च सांद्रता की आवश्यकता होती है और लिगैंड को अधिकतम शारीरिक प्रतिक्रिया प्राप्त होती है। दाईं ओर दिखाए गए उदाहरण में, दो अलग-अलग लिगेंड एक ही रिसेप्टर बाइंडिंग साइट से जुड़ते हैं। दिखाए गए एगोनिस्ट में से केवल एक ही रिसेप्टर को अधिकतम रूप से उत्तेजित कर सकता है और इस प्रकार, पूर्ण एगोनिस्ट के रूप में परिभाषित किया जा सकता है। एगोनिस्ट जो केवल शारीरिक प्रतिक्रिया को आंशिक रूप से सक्रिय कर सकता है उसे आंशिक एगोनिस्ट कहा जाता है। इस उदाहरण में, जिस एकाग्रता पर पूर्ण एगोनिस्ट (लाल वक्र) रिसेप्टर को आधा अधिकतम सक्रिय कर सकता है वह लगभग 5 x 10−9 मोलर (एनएम = नैनोमोलर) है।

अलग-अलग रिसेप्टर बाइंडिंग एफिनिटी वाले दो लिगेंड।

बाइंडिंग एफ़िनिटी सामान्यतः रेडिओलेबेल्ड लिगैंड का उपयोग करके निर्धारित की जाती है, जिसे टैग किए गए लिगैंड के रूप में जाना जाता है। सजातीय प्रतिस्पर्धी बंधन प्रयोगों में टैग किए गए लिगैंड और अनटैग किए गए लिगैंड के बीच बाध्यकारी प्रतियोगिता सम्मिलित है।[5]

रीयल-टाइम आधारित विधियाँ, जो अधिकांशतः लेबल-मुक्त होती हैं, जैसे कि सतह प्लास्मोन प्रतिध्वनि, दोहरे-ध्रुवीकरण इंटरफेरोमेट्री और मल्टी-पैरामीट्रिक सतह प्लास्मोन अनुनाद (एमपी-एसपीआर) न केवल एकाग्रता आधारित परखों से आत्मीयता की मात्रा निर्धारित कर सकते हैं; लेकिन संघ और पृथक्करण के कैनेटीक्स से भी, और बाद के स्थितियों में, बंधन पर प्रेरित परिवर्तनकारी परिवर्तन एमपी-एसपीआर अद्वितीय ऑप्टिकल सेटअप के लिए उच्च खारा पृथक्करण बफ़र्स में माप को भी सक्षम बनाता है। सूक्ष्म थर्मोफोरेसिस (एमएसटी), स्थिरीकरण-मुक्त विधि[6] विकसित किया गया था। यह विधि लिगैंड के आणविक भार के लिए बिना किसी सीमा के बाध्यकारी आत्मीयता के निर्धारण की अनुमति देती है।[7]

मात्रात्मक अध्ययन में सांख्यिकीय यांत्रिकी के उपयोग के लिए

लिगैंड-रिसेप्टर बाइंडिंग एफिनिटी, व्यापक लेख देखें[8]

विन्यास विभाजन समारोह (सांख्यिकीय यांत्रिकी) पर

ड्रग पोटेंसी और बाइंडिंग एफिनिटी

अकेले बाध्यकारी संबंध डेटा किसी दवा की समग्र शक्ति का निर्धारण नहीं करता है। पोटेंसी दोनों बाध्यकारी आत्मीयता और लिगैंड प्रभावकारिता के जटिल परस्पर क्रिया का परिणाम है। लिगैंड प्रभावकारिता लक्ष्य रिसेप्टर और इस प्रतिक्रिया की मात्रात्मक परिमाण के लिए बाध्यकारी होने पर जैविक प्रतिक्रिया उत्पन्न करने के लिए लिगैंड की क्षमता को संदर्भित करती है। उत्पादित शारीरिक प्रतिक्रिया के आधार पर यह प्रतिक्रिया एगोनिस्ट, रिसेप्टर विरोधी, या उल्टा एगोनिस्ट के रूप में हो सकती है।[9]


चयनात्मक और गैर-चयनात्मक

Main article: बाध्यकारी चयनात्मकता

चयनात्मक लिगैंड्स में बहुत सीमित प्रकार के रिसेप्टर को बाँधने की प्रवृत्ति होती है, जबकि गैर-चयनात्मक लिगेंड कई प्रकार के रिसेप्टर्स को बाँधते हैं। यह फार्माकोलॉजी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, जहां गैर-चयनात्मक दवाएं अधिक प्रतिकूल प्रभाव डालती हैं, क्योंकि वे वांछित प्रभाव उत्पन्न करने वाले के अतिरिक्त कई अन्य रिसेप्टर्स को बांधते हैं।

हाइड्रोफोबिक लिगैंड्स

हाइड्रोफोबिक प्रोटीन (जैसे लिपिड-गेटेड आयन चैनल) के साथ जटिल में हाइड्रोफोबिक लिगेंड (जैसे पीआईपी 2 ) के लिए आत्मीयता का निर्धारण गैर-विशिष्ट हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन द्वारा जटिल है। लिगैंड की आत्मीयता अधिक होने पर गैर-विशिष्ट हाइड्रोफोबिक इंटरैक्शन को दूर किया जा सकता है।[10] उदाहरण के लिए,पीआईपी 2 उच्च आत्मीयता के साथ पीआईपी 2 गेटेड आयन चैनलों को बांधता है।

द्विसंयोजक लिगैंड

बाइवेलेंट लिगैंड्स में दो ड्रग जैसे अणु (फ़ार्माकोफ़ोर्स या लिगेंड) होते हैं जो अक्रिय लिंकर से जुड़े होते हैं। विभिन्न प्रकार के द्विसंयोजक लिगेंड होते हैं और अधिकांशतः उन्हें फार्माकोफोरस लक्ष्य के आधार पर वर्गीकृत किया जाता है। होमोबिवेलेंट लिगैंड्स दो समान रिसेप्टर प्रकारों को लक्षित करते हैं। होमोबिवेलेंट लिगैंड्स दो अलग-अलग रिसेप्टर प्रकारों को लक्षित करते हैं।[11] बिटोपिक लिगेंड एक ही रिसेप्टर पर ऑर्थोस्टेरिक बाइंडिंग साइट्स और एलोस्टेरिक बाइंडिंग साइट्स को लक्षित करते हैं।[12]

वैज्ञानिक अनुसंधान में, जीपीसीआर ऑलिगोमर का अध्ययन करने और उनके गुणों की जांच करने के लिए द्विसंयोजक लिगेंड का उपयोग किया गया है। ओपियोइड रिसेप्टर प्रणाली का अध्ययन करते समय लिगैंड्स के इस वर्ग का नेतृत्व फिलिप एस पोर्टोगेस और सहकर्मियों ने किया था।[13][14][15] गोनैडोट्रोपिन-रिलीज़िंग हार्मोन रिसेप्टर के लिए माइकल कॉन और सहकर्मियों द्वारा द्विसंयोजक लिगेंड की भी प्रारंभ में सूचना दी गई थी।[16][17] इन प्रारंभी रिपोर्टों के बाद से, कैनबिनोइड सहित विभिन्न जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर (जीपीसीआर) प्रणालियों के लिए कई द्विसंयोजक लिगैंड्स की सूचना दी गई है,[18] सेरोटोनिन,[19][20] ऑक्सीटोसिन,[21] और मेलानोकोर्टिन रिसेप्टर प्रणाली,[22][23][24] और जी प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर-लिगैंड-गेटेड आयन चैनल प्रणाली (डोपामाइन रिसेप्टर डी2 और निकोटिनिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर) के लिए होते है।[11]

द्विसंयोजक लिगेंड सामान्यतः अपने मोनोवैलेंट समकक्षों की तुलना में बड़े होते हैं, और इसलिए, लिपिंस्की के पांच के नियम के अनुसार 'दवा-समान' नहीं होते हैं। कई लोगों का मानना ​​है कि यह नैदानिक ​​सेटिंग्स में उनकी प्रयोज्यता को सीमित करता है।[25][26] इन मान्यताओं के अतिरिक्त, ऐसे कई लिगेंड हैं जिन्होंने पूर्व-नैदानिक ​​​​पशु अध्ययनों के सफल होने की सूचना दी है।[23][24][21][27][28][29] यह देखते हुए कि कुछ द्विसंयोजक लिगैंड्स को उनके मोनोवैलेंट समकक्षों (जैसे ऊतक चयनात्मकता, बढ़ी हुई बाध्यकारी आत्मीयता, और बढ़ी हुई शक्ति या प्रभावकारिता) की तुलना में कई लाभ हो सकते हैं, द्विसंयोजक कुछ नैदानिक ​​​​लाभ भी प्रदान कर सकते हैं।

मोनो- और पॉलीडेस्मिक लिगैंड्स

प्रोटीन के लिगेंड को उनके द्वारा बंधी प्रोटीन श्रृंखलाओं की संख्या से भी पहचाना जा सकता है। मोनोडेस्मिक लिगेंड (μόνος: सिंगल, δεσμός: बाइंडिंग) ऐसे लिगेंड हैं जो एकल प्रोटीन श्रृंखला को बांधते हैं, जबकि पॉलीडेमिक लिगेंड (πολοί: कई) [30] प्रोटीन परिसरों में अधिकांशतः होते हैं, और लिगेंड होते हैं जो एक से अधिक प्रोटीन श्रृंखलाओं को बांधते हैं, सामान्यतः प्रोटीन इंटरफेस में या उसके पास। हाल के शोध से पता चलता है कि लिगेंड के प्रकार और बाध्यकारी साइट संरचना का प्रोटीन कॉम्पेक्स के विकास, कार्य, आवंटन और तह के लिए गहरा परिणाम है।[31][32]


विशेषाधिकार प्राप्त मचान

विशेषाधिकार प्राप्त मचान[33] आणविक ढांचा या रासायनिक अंश है जो सांख्यिकीय रूप से ज्ञात दवाओं के बीच या जैविक रूप से सक्रिय यौगिकों के विशिष्ट सरणी के बीच आवर्तक है। ये विशेषाधिकार प्राप्त तत्व[34] नए सक्रिय जैविक यौगिकों या यौगिक पुस्तकालयों को डिजाइन करने के लिए आधार के रूप में उपयोग किया जा सकता है।

बाइंडिंग का अध्ययन करने के लिए उपयोग की जाने वाली विधियाँ

प्रोटीन-लिगैंड इंटरैक्शन का अध्ययन करने की मुख्य विधियाँ प्रमुख हाइड्रोडायनामिक और कैलोरीमेट्रिक तकनीकें हैं, और प्रमुख स्पेक्ट्रोस्कोपिक और संरचनात्मक विधियाँ हैं जैसे

अन्य तकनीकों में सम्मिलित हैं:

  • प्रतिदीप्ति तीव्रता
  • द्विआण्विक प्रतिदीप्ति पूरकता
  • झल्लाहट (फ्लोरोसेंट अनुनाद ऊर्जा हस्तांतरण) झल्लाहट शमन
  • सतह प्लासमॉन अनुनाद
  • बायो-लेयर इंटरफेरोमेट्री
  • कोइम्युनोप्रिसेप्टेशन
  • अप्रत्यक्ष एलिसा,
  • संतुलन डायलिसिस,
  • जेल वैद्युतकणसंचलन
  • सुदूर पश्चिमी धब्बा
  • प्रतिदीप्ति ध्रुवीकरण अनिसोट्रॉपी
  • इलेक्ट्रॉन पैरामैग्नेटिक अनुनाद
  • सूक्ष्म थर्मोफोरेसिस

सुपरकंप्यूटरों और व्यक्तिगत कंप्यूटरों की नाटकीय रूप से बढ़ी हुई कंप्यूटिंग शक्ति ने कम्प्यूटेशनल रसायन विज्ञान के माध्यम से प्रोटीन-लिगैंड आकार का भी अध्ययन करना संभव बना दिया है। उदाहरण के लिए, प्रोजेक्ट grid.org में कैंसर अनुसंधान के लिए एक लाख से अधिक साधारण पीसी के विश्वव्यापी ग्रिड का उपयोग किया गया था, जो अप्रैल 2007 में समाप्त हो गया था।, कैंसर के खिलाफ गणना करें और फोल्डिंग @ होम करे।

यह भी देखें

संदर्भ

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बाहरी संबंध

  • BindingDB, a public database of measured protein-ligand binding affinities.
  • BioLiP, a comprehensive database for ligand-protein interactions.
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